Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Nieuwe, veelzijdige en makkelijk te bereiden startproducten zijn van groot belang in de organische chemie. Deze thesis handelt over de synthese van oxopyrroolderivaten en hun gebruik in de synthese van fluoroforen en farmaceutisch interessante verbindingen. Hierbij ligt de nadruk op de exploratie van de variatiemogelijkheden van de oxopyrroolstartproducten en hun verdere toepassingen. We zijn er in geslaagd om een synthesemethode op punt te stellen die toelaat een grote variëteit aan (1H)-5-aryl-2-oxopyrrolen of 5-arylpyrrolin-2-onen te bereiden op relatief grote schaal. De implementatie van organische moleculen in elektronica zoals elektroluminescerende materialen, transistoren ensensoren zijn onderwerpen die wereldwijd enorme belangstelling genieten. In onze onderzoeksgroep zijn we geïnteresseerd in fluoroforen die een hoog kwantumrendement voor fluorescentie (f) bezitten en licht absorberen en emitteren in het zichtbare gebied. Zulke fluoroforen hebben het voordeel dat ze bruikbaar zijn voor fluorescentiemetingen met glasoptica en laag-energetische straling (minder ontbinding). Diketopyrrolo[3,4-c]pyrrool (DPP) is een pigment en fluorofoor dat gekend is omwille van zijn fluorescentie in het zichtbare gebied, een hoog quantumrendement voor fluorescentie en zijn hoge kleuringssterkte en fotostabiliteit. De 5-aryl-2-oxopyrrolen en analoga leken onszeer interessante bouwstenen voor de synthese van nieuwe diketopyrrolopyrroolderivaten (DPPD) en de daaropvolgende toepasbaarheid van deze DPPD in de synthese van fluorescerende Ca2+-indicatoren. We hebben onderzocht hoe we (di)oxopyrrolen kunnen gebruiken voor de synthese van fluoroforen zoals DPP-analoga. We hebben analoga ontworpen die chemisch stabieler moeten zijn: diketopyrrolobenzazepine (DPA) en diketopyrrolobenzodiazepine (DPDA). Het onderzoek naar de DPDA strandde bij het stadium van de dihydro-DPDA. In de synthese van DPA werden alleen fluorescerende stoffen in spoorhoeveelheden teruggevonden. De pyrrolinonen kunnen wel gebruikt worden in de synthese van diketopyrrolobenzoxepine (DPO), een sterk geel fluorescerende verbinding. Er werd onderzoek gedaan naar de synthese van benzodiazepinonen en benzazepinonen als ringuitgebreide pyrrolinonen. Verscheidene benzazepinonen zijn met succes bereid maar deze bleken niet bruikbaar om de gewenste potentiële fluoroforen DPA te synthetiseren. Pyrrolinonen kunnen met succes aangewend worden in de synthese van verschillende asymmetrische diaryl-DPPD zoals een benzofuran-fenyl-DPP. Het nieuwe fluorofoor 3-alkylthio-6-aryl-diketopyrrolo[3,4-c]pyrrool (SDPP) kan bereid worden vanuit oxopyrrool en isothiocyanaten via een eenvoudige één-pot-synthese. Bij deze SDPP is gemakkelijker variatie in de substituenten te brengen dan bij DPP. Enerzijds kan men in het pyrrolinon een beperkte variatie aanbrengen, anderzijds kan via N-alkylering en palladiumgekatalyseerde thioëthersubstitutie ook het SDPP verder gefunctionaliseerd worden onder milde omstandigheden. Een van dergelijke functionalisatie van DPP die we wensten te bereiken was het inbouwen van aminofenoltriazijnzuur (APTRA), een Ca2+-ionofoor. Intracellulair Ca2+ kan beschouwd worden als het belangrijkste intracellulaire boodschapper-ion. Ca2+i reguleert ontelbare celactiviteiten. De exacte bepaling van de vrije concentraties van intracellulaire ionen, zoals Ca2+ en Mg2+ is van groot belangin biomedische wetenschappen. Fluctuaties in ionconcentraties zijn vaak snel en sterk gelokaliseerd en vormen een essentiële schakel in de overdracht van biologische signalen. Succesvolle fluorescerende indicatoren moeten aan tal van voorwaarden voldoen. Een uitgebreid aanbod aan indicatoren voor Ca2+ en Mg2+ is reeds beschikbaar, maar ze vertonen elk hun eigen tekortkomingen. De ideale indicator vertoont, naast de chemisch evidente voorwaarden van selectiviteit en specificiteit, absorptie en emissie met voldoende intensiteit bij lange golflengten en is tevens ratiometrisch. Hiervoor is eerst de synthese van APTRA verbeterd en zijn functionalisatie onderzocht teneinde deze ionofoor te verwerken in of te koppelen met een fluorofoor. Er zijn verschillende bruikbare bouwstenen via deze functionalisatie verkregen. Deze bouwstenen hebben we ter illustratie van hun bruikbaarheid reeds aangewend in de synthese van fluorescerende Ca2+-indicatoren die fluoresceren in het UV-gebied door middel van condensaties en transitiemetaalgekatalyseerde reacties. Metingen uitgevoerd in het laboratorium van Fotochemie en Spectroscopie tonen aan dat één van de gesynthetiseerde probes bruikbaar is als een ratiometrische Ca2+-indicator. We hebben getracht om een APTRA-entiteit of -precursor in de gewenste fluorofoor, een DPPD te verwerken. Verscheidene synthesestrategieën zijn uitgewerkt en uitgetest. Er is echter nooit een bevredigend resultaat uit gekomen. Verschillende experimenten geven aan dat ladingstransfer de fluorescentie-efficiëntie te sterk zal verminderen bij eventueel succesvolle verwerking van APTRA en DPP in probes. Tenslotte is het gebruik van de oxopyrrolen en analoga in de synthese van antivirale producten en andere farmaceutisch interessante producten onderzocht. Hierbij is de nadruk gelegd op deexploratie van de uitgebreide derivatiseringsmogelijkheden die de oxopyrrolen aanbieden. Zo is de reactie van pyrrolinon met elektrofiele reagentia zoals aldehyden, diazoniumzouten, reactieve esters en koolstofdisulfide onderzocht. De resultaten blijken veelbelovend. De verbindingen die hier uit voort kwamen, zijn in het laboratorium van professor Pannecouque en collega's aan het Rega-instituut getest op hun eigenschappen tegen virussen zoals HIV-1, HIV-2 en Hepatitis C. Zo is activiteit tegen HIV-1 en HIV-2 waargenomen bij de nieuwe pyrrolinonderivaten. De chloorformylering van pyrrolinonen geeft een groot potentieel aan derivatisatiemogelijkheden. Sommige van deze multigesubstitueerde pyrrolen tonen een activiteit tegen HIV-1. De ringfusie met hydrazine geeft het licht HIV-1-inhiberende pyrrolo[3,4-d]pyridazinone. Enkele andere ringfusies zijn ook onderzocht waarbij verschillende producten gevormd zijn zoals: thiënopyrrolen, pyrrolobenz[1,4]oxazepines, pyrrolobenzo[1,4]thiazepines, pyrrolobenzo[1,4]diazepines en dihydroperimidinylpyrrool. New, versatile and easy to prepare starting products are of great importance in organic chemistry. This thesis deals with the synthesis of oxopyrrolederivatives and their exploration in the preparation of fluorophores and pharmaceutically interesting compounds. Hereby the stress is put on the exploration of the possibilities to vary the oxopyrrolestartingproducts and their applications. We have successfully optimised the method which allows the preparationof a great variety of (1H)-5-aryl-2-oxopyrroles of 5-arylpyrrolin-2-ones on a large scale. The implementation of organic molecules in electronics like electroluminescent materials, transistors and sensors are subjects which find worldwide interest. In our research group we are interested in fluorphores that posses a high quantumyield of fluorescence and absorb and emit light in the visible wavelength region. These fluorophores have the advantage that they are useful in fluorescence measurements with glass optics and low-energy radiation (less decomposition). Diketopyrrolo[3,4-c]pyrrole (DPP) is a pigment and fluorophore that is known for its fluorescence in the visible wavelenght region,a high quantumyield of fluorescence, a high colorstrength and photostability. The 5-aryl-2-oxopyrroles and analoga looked to us as very interesting building blocks in the synthesis of new diketopyrrolopyrrole derivatives (DPPD) andthe subsequent application of these DPPD in the synthesis of fluorescent Ca2+-indicators. We tried to find out how (di)oxopyrroles could be used in the synthesis of fluorophores like DPP-analogs. We designed analogs which should bechemically more stabile: diketopyrrolobenzazepines (DPA) and diketopyrrolobenzodiazepines (DPDA). The research towards DPDA was stranded at the stage of the dihydro-DPDA. In the synthesis of DPA only trace amounts of fluorescentcompounds were found. The pyrrolinones could be applied in the synthesis of diketopyrrolobenzoxepines (DPO), a strong yellow fluorescent compound. More research was done towards the preparation of benzodiazepinones and benzazepinones as ring extended pyrrolinones. Several benzazepinones were succesfully synthesised but turned out to be useless in the synthesis of potential fluorophores DPA. Pyrrolinones could succesfully be applied in the synthesis of several asymmetrical diaryl-DPPD like a benzofuran-fenyl-DPP. The new fluorophore 3-alkylthio-6-aryl-diketopyrrolo[3,4-c]pyrrole (SDPP) can be prepared starting from an oxopyrrole and isothiocyanates via a one-pot synthesis. Bringing variety in the substituents on the SDPP is easier than on DPP. One way is through limited varying the pyrrolinone, the other way is through N-alkylation and palladium catalysed thioethersubstitution on the SDPP under mild conditions. One of these functionalisations of DPP we wished to accomplish was the insertion of an aminophenoltriacetic acid (APTRA), a Ca2+-indicator. Intracellular Ca2+ is probably the most important intracellular cation. The intracellular Ca2+-concentration regulates numerous cell activities. The exact measurements of free concentrations of intracellular ions, like Ca2+ and Mg2+ is of great importance in biomedicinal sciences. Fluctuations in ionconcentrations are often fast and much localised and an essential link in the transfer of biological signals. Successful fluorescent indicators are bound to a number of requirements. An extensive number of indicators for Ca2+ and Mg2+ are offered but they all show their own shortcomings. The ideal indicator shows besides the chemically evident requirements of selectivity and specificity an absorption an emission with a sufficient intensity at longer wavelength and is also ratiometric. First the synthesis of APTRA is improved and its functionalisation investigated in order to build the ionophore in or to couple it on a fluorophore. Several useful building blocks were obtained through these functionalisations. The use of these building blocks were illustrated by applying them via condensations and transition metal catalysed reactions in the synthesis of fluorescing Ca2+-indicators which fluoresce in the UV-Vis-area. Measurements performed at the laboratory of photochemistry en spectroscopy of professor Noël Boens showed that one of the synthesised probes is useful as a ratiometric Ca2+-indicator. We tried to incorporate the APTRA-moiety or -precursor into the desired fluorophore, a DPPD. Several strategies were developed and tested. No satisfying result was reached. Several experiments tell us that charge transfer will diminish the fluorescence efficiency when APTRA could be successfully being incorporated in DPP. Finally the use of oxopyrroles and analogs in the synthesis of antiviral products and other pharmaceutically interesting products was explored. Especially the extended possibilities of derivatisation offered by the oxopyrroles were investigated. In this context the reactions of pyrrolinones with electrophiles like aldehydes, diazoniumsalts, reactive esters and carbondisulfide were investigated. The chloroformylation of oxopyrroles offers a great potential of derivatisations. These pyrrolecarbaldehydes posses 4 reactive groups at which reactions can occur selectively or by using 2 neighbouring groups also ringfusions can be conducted. The ringfusions using hydrazine give pyrrolo[3,4-d]pyridazinones. Other ringfusions are also investigated giving several products like a thienopyrrole, a pyrrolobenz[1,4]oxazepine, a pyrrolobenzo[1,4]thiazepine, a pyrrolobenzo[1,4]diazepine and a dihydroperimidinylpyrrole. The synthesised compounds were tested on their antiviral properties against HIV-1, HIV-2 and Hepatitis C in the laboratory of professor Pannecouque and colleagues at the Rega-institute.