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Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disease characterized by inflammation of the spine and pelvic joint. It usually strikes people in their late teens and continues for the rest of their life. SA was strongly associated with human leukocyte antigen (HLA B27). The pharmacological treatment methods in spondylitis are highly dependent on the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). They are effective in improving symptoms, but are not effective in delaying the progression of the disease. In addition, DMARDs such as sulfasalazine or methotrexate, which are used in patients who do not respond to NASIDs, reduce peripheral symptoms, but they are less effective in treating the symptoms of the axial skeleton. In recent decades, several studies have shown that anti-TNF-alpha (infliximab, etanercept, adalimumab and golimumab) can significantly reduce inflammation, slow bone destruction ant they have helped many patients to find a near-normal quality of life La spondylarthrite ankylosante (SA) est une maladie inflammatoire chronique frappant surtout la colonne vertébrale et les articulations sacro-iliaques. Elle début généralement à la fin de l’adolescence pour se poursuivre le reste de la vie. La SA a été fortement associées à l’antigène leucocytaire humain (HLA B27). La prise en charge optimale des patients atteints de la SA nécessite une combinaison entre des traitements non-pharmacologiques et des traitements pharmacologiques. L’approche pharmacologique comprend l’utilisation d’anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS). Ils sont efficaces pour améliorer les symptômes, mais ne sont pas efficaces pour retarder la progression de la maladie. En outre, les DMARDS tels que la sulfasalazine ou le méthotrexate, qui sont utilisés chez les patients qui ne répondent pas aux AINS, réduisent les symptômes périphériques, mais ils sont moins efficaces dans le traitement des symptômes du squelette axial. Au cours de ces dernières décennies, plusieurs études ont montré que les anti-tnf-alphas (infliximab, étanercept, adalimumab et golimumab) permettent de réduire considérablement l’inflammation, de ralentir les destructions osseuses et ils ont permis à de nombreux malades de retrouver une qualité de vie quasi normale

Biological Therapy --- Spondylitis, Ankylosing

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Osteoarthritis is the disease whose prevalence is highest in rheumatology. This disease of cartilage degeneration, accompanied by episodes of extensive inflammatory today cannot always treat them as such, current treatments are mainly symptomatic.Treatments used today include Non-Steroidal Anti Inflammatory. NSAIDs are part of a class of drugs used for a long time now and which we know a lot. We know their role on prostaglandins to block the inflammatory process, they recognized positive effects for the treatment of some diseases of inflammatory origin, but they were also associated with some serious side effects. Found among this class of anti-inflammatory different types of molecules. It has for example non-selective NSAIDs inhibit COX-1 (constitutively in most tissues) AND COX-2 (inducible in monocytes example) COX-1 including participation in the protection of the gastrointestinal mucosa by synthesis of prostaglandin E2, one can understand the harmful effects of inhibitors of cyclooxygenase nonselective. There is also the selective COX-2 which will therefore save the inhibition of COX-1. These were, therefore, be a good alternative to nonselective NSAIDs acting solely on mediators of inflammation while avoiding adverse effects on the digestive tract.However, several recent clinical studies have noted an increase in cardiovascular complications during continuous administration of Coxibs, and the desired effect on the digestive system has, according to some studies also demonstrated no real change.This memory is thus to determine whether NSAIDs or selective NSAIDs now have a place in the treatment of osteoarthritis in view of their risk-benefit balance. L'arthrose est la pathologie dont la prévalence est la plus élevée en rhumatologie. Cette maladie de dégénérescence du cartilage, accompagnée d'épisodes de poussées inflammatoire, ne peut aujourd'hui toujours pas se traiter en tant que tel ; les traitements actuels sont surtout symptomatiques. Dans les traitements les plus utilisés aujourd'hui on retrouve notamment les anti inflammatoires non stéroïdiens. Les AINS font partie d'une classe de médicaments utilisés depuis bien longtemps maintenant et dont on connait beaucoup de chose. On connait leur rôle sur les prostaglandines pour bloquer le processus inflammatoire et on leur reconnait donc des effets positifs dans le traitement de certaines pathologies d'origine inflammatoire, mais on leur a également associés des effets indésirables parfois graves. On retrouve parmi cette classe d'anti-inflammatoires différents types de molécules. On a par exemple les AINS non sélectifs, inhibant COX-1 (constitutive dans la plupart des tissus) ET COX-2 (inductible dans les monocytes par exemple) ; COX-1 participant notamment à la protection de la muqueuse gastro-intestinale par la synthèse de prostaglandines E2, on peut comprendre les effets néfastes des inhibiteurs de cyclo-oxygénases non sélectifs. On retrouve également les COX-2 sélectifs qui vont donc épargner l'inhibition des COX-1. Ces derniers se trouvaient donc être une bonne alternative aux AINS non sélectifs en agissant uniquement sur les médiateurs de l'inflammation tout en évitant les effets indésirables sur le tractus digestif. Cependant, plusieurs études cliniques récentes ont fait remarquer une augmentation des complications cardiovasculaires lors de l'administration continue des Coxibs, et l'effet recherché au niveau digestif n'a, selon certaines études, également pas démontré de réel changement.Ce mémoire a donc pour but de déterminer si les AINS classiques ou les AINS sélectifs ont aujourd'hui une place dans le traitement de l'arthrose en vue de leur balance bénéfice-risque.

Osteoarthritis --- Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal --- Risk Assessment

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L’ostéogénèse imparfaite (OI), ou maladie des os de verre, est une pathologie génétique héréditaire qui se traduit par une petite taille, une faible masse osseuse, une incidence élevée de fractures et des déformations squelettiques. En l’absence de traitement curatif, la prise en charge est axée sur la rééducation, la chirurgie orthopédique et le traitement pharmacologique. Nous avons utilisé la souris oim-/-, modèle murin de l’OI, afin d’observer les effets d’un anticorps anti-sclérostine sur la colonne vertébrale. L’anticorps inhibe la sclérostine, régulateur négatif de l’homéostasie osseuse favorisant l’apoptose des ostéoblastes. Nos résultats montrent que l’anticorps anti-sclérostine augmente le contenu minéral osseux (BMC), la densité minérale osseuse (BMD) et le volume osseux trabéculaire des vertèbres des souris oim-/- et des souris contrôles, mais ne modifie pas la croissance, tant chez les femelles que chez les mâles. La diminution du nombre de fractures chez les souris oim-/- traitées par l’anticorps témoigne d’une amélioration de la solidité de l’os. Les souris oim-/- mâles sont plus chétives que les femelles dans les premières semaines de vie et leur nombre de fractures est plus élevé, mais ces différences s’estompent avec le temps. L’anticorps antisclérostine ne semble pas avoir un effet différent en fonction du genre.

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Rheumatoid arthritis (RA) is a common joint disease of unknown origin. The inflammatory process of the synovium leads to joint destruction and is clinically associated with pain, swelling and joint stiffness. Its therapy includes corticosteroids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs as well as the use of one of more disease-modifying antirheumatic drugs such as methotrexate, leflunomide, antimalarials, gold salt, and other immunomodulating drugs. Whenever used alone or in combination, the above mentioned drugs are unable to stop joint destruction in the majority of patients. During the last decades, many studies have pointed out the major role plaid by tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) in the pathophysiology of RA, and accordingly, several pharmaceutical companies have developed agents which, by blocking TNF-α, have the capacity to stop joint destruction. The most frequently used preparations are : (1) etanercept, a dimeric fusion protein fully human, (2) infliximab, a chimeric monoclonal antibody and (3) adalimumab, a fully human monoclonal antibodies. Two other preparations have been more recently introduced in the market, namely () golimumab, a fully human monoclonal antibody and (2) certolizumab pegol, a fragment of human antibody conjugated with polyethylene glycol. The introduction of these biological agents has dramatically changed the therapeutic approach of RA La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie articulaire inflammatoire fréquente. L’inflammation de la synoviale conduit à une destruction parfois rapide de l’articulation et se traduit cliniquement par un gonflement douloureux, un enraidissement articulaire et un handicap majeur. Le traitement de la PR fait appel à des méthodes kinésiques, orthopédiques et parfois des interventions chirurgicales. Pendant près d’un demi-siècle, l’arsenal médicamenteux comprenait des anti-inflammatoires stéroïdiens, des anti-inflammatoire non-stéroïdiens et des médicaments, dits de fonds, d’action retardée ou lente dont les principaux représentants sont le méthothrexate, le léflunomide, la sulfasalazine, les antipaludéens de synthèse, les sels d’or et divers autres agents immunosuppresseurs. Qu’ils soient utilisés seuls ou en association, ces divers médicaments n’entraînent une rémission de la maladie que de manière très inconstante et sont souvent incapables d’arrêter le processus de destruction articulaire. Au cours des dernières décennies, diverses études ont montré que la cachectine ou « tumor necrosing factor alpha » (TNF-α) jouait un rôle important dans la destruction articulaire de la PR. Dès lors, plusieurs firmes pharmaceutiques ont développés des inhibiteurs du TNF-α qui se sont révélés être capables d’arrêter les érodions ostéo-cartilagineuses des articulations malades. Les trois préparations le splus utilisées sont : (1) l’étanercept, une protéine de fusion dimérique entièrement humaine, (2) l’infliximab, un anticorps monoclonal chimérique, et (3) l’adalimumub, un anticorp monoclonal entièrement humain. D’autres préparations actuellement moins utilisées incluent : (1) le golimumab, un anticorps monoclonal entièrement humain, et (2) le certolizumab pegol, un fragment d’anticorps humain conjugué du polyéthylène glycol. Le développement de ces agents biologiques représente un progrès thérapeutique important en rhumatologie

Arthritis, Rheumatoid --- Tumor Necrosis Factor-alpha

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L’ostéogenèse imparfaite(OI) est une maladie héréditaire affectant la qualité de l’os et se manifestant par de nombreuses fractures et des déformations squelettiques. Un des traitements médicamenteux consiste à préserver le capital osseux en inhibant la résorption ostéoclastique. L’objectif de notre étude est de tester l’effet de l’invalidation du gène de la cathepsine K chez des souris Oim(-/-), modèle expérimental de l’OI humaine de type III. L’absence de cathepsine K vise à diminuer la dégradation de la matrice osseuse lors de la résorption ostéoclastique. Les radiographies des membres postérieurs des souris dont le gène de la cathepsine K est invalidé, ont montré une absence de fractures, alors que les souris Oim(-/-) présentaient des fractures spontanées. La longueur du tibia était inférieure chez les souris Oim(-/-)CatK(-/-) par rapport aux souris Oim(-/-) et aux souris normales. Nous n’avons pas observé de différence d’épaisseur corticales diaphysaires du tibia des souris Oim(-/-)CatK(-/-) par rapport aux souris Oim(-/-). L’analyse histomorphométrique a montré, par contre, que la surface trabéculaire relative et l’organisation du tissu osseux spongieux du tibia étaient supérieures chez les souris Oim(-/-)CatK(-/-) par rapport aux Oim(-/-). L’invalidation de cette enzyme de la résorption osseuse améliore les paramètres histomorphométriques de l’os spongieux des épiphyses sans modifier l’os cortical des diaphyses. Ces modifications s’ajoutent à une annulation du risque de fracture, suggérant une amélioration des propriétés mécaniques du squelette.