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Pulmonary fibrosis caused by inhaled inorganic particles is a pathology with reserved outcomes that affects numerous people around the world. Fibrosis is the result of uncontrolled wound repairing with anarchic fibroblast proliferation and collagen deposition. In the laboratory, we developed a model of pulmonary fibrosis induced by trans-oral instillation of silica that reproduces the development of silicotic granulomas. This model 15 used to investigate the mechanisms in which immunosuppressive responses could trigger fibrosis development. In this study, we were interested in the Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC), a population of immunosuppressive cells (marked CD11bGR1 in mice) derived from the bone marrow and widely described in cancer literature, To date, no studies have been made on their involvement in both immunosuppressive and fibrotic responses in mice treated with silica. Our results indicate a lung accumulation of MDSC during the development of silicosis in mice. We discovered that MDSC purified from silicotic mice highly express osteopontin, a cytokine involved in granuloma formation and fibrosis extension. Moreover, MDSC purified from mice during silicotic responses increase fibroblast proliferation and granuloma formation in transferred naïve mice. However, purified cells marked CD11bGR1 also induce proliferation of fibroblasts in vitro and formation of granulomas after their transfer in naïve mice as well as CD1IbGR1. These in vivo effects are narrowly associated with high content of osteopontin. Altogether, these results suggest that the CD11bGR1, CD11bGR1 and osteopontin have important roles in silicosis by inducing fibroblasts proliferation, collagen accumulation and granuloma formation La fibrose pulmonaire causée par l’inhalation de particules inorganiques est une pathologie au pronostic réservé qui touche, encore de nos jours, de nombreuses personnes à travers le monde. La fibrose d’un point de vue général est le résultat d’une réparation tissulaire exagérée caractérisée par une accumulation anarchique de fibroblastes et de protéines de la matrice extracellulaire. Au laboratoire, nous utilisons un modèle de fibrose pulmonaire induite par l’instillation intra-trachéale de silice cristalline qui reproduit la formation de granulomes silicotiques caractéristiques (silicose). Grâce à ce modèle nous recherchons les mécanismes par lesquels les réponses immunosuppressives pourraient déclencher l’apparition de fibrose. C’est pourquoi nous nous sommes intéressés aux «Myeloid-Derived Suppressor Cells» (MDSC), une population immunosuppressive (marquée CD11bGR1 chez la souris) provenant de la moelle osseuse et largement décrite en cancérologie. Aucune étude n’a encore été réalisée sur leur implication dans les réponses immunosuppressives et fibrotiques co-existantes chez la souris traitée à la silice. Nos résultats montrent une accumulation pulmonaire importante des MDSC au cours du développement de la silicose chez la souris. Nous avons découvert que les MDSC purifiés des souris silicotiques expriment en particulier de l’ostéopontine, une cytokine connue dans la littérature comme pro-fibrotique et suffisante à la formation de granulomes. Les MDSC purifiés à partir des poumons de souris développant de la silicose (jour 60) ont, de plus, la capacité d’induire la prolifération de fibroblastes pulmonaires in vitro et la formation de granulomes fibrotiques après leur transfert pulmonaire chez des souris saines. Cependant, les cellules purifiées marquées CD11bGR1 semblent aussi induire la formation de granulomes et la prolifération des fibroblastes in vitro. Toutefois, l’effet in vivo est étroitement associé à des teneurs importantes en ostéopontine. Ces résultats suggèrent que les cD11bGR1 (MDSC), les CD11bGR1 et l’ostéopontine ont un rôle important dans la silicose en induisant la prolifération des fibroblastes, l’accumulation de collagène et la formation de granulomes.

Pulmonary Fibrosis --- Immunosuppresive Agents --- Osteopontin --- fibroblast proliferation inhibitor

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Lung fibrosis is an interstitial lung disease characterized by an abnormal accumulation of fibroblasts and an exaggerated deposition of extracellular matrix proteins in the alveolar space and the interstitium. The fibrotic process impairs gas exchanges and disturbs lung functions, as observed in patients chronically exposed to damaging amounts of respirable free crystalline silica.
It is recognized that inflammatory cytokines expressed by lung resident cells and recruited immune cells are responsible of the disease, at least in part. From studies performed in our laboratory, we proposed that immunosuppressive cytokines such as IL-10 and TGF-β have also pro-fibrotic properties. It is well demonstrated that IL-10 and TGF-β are two master cytokines in the differentiation and the functions of regulatory T cells (T regs), a particular CD4+ T lymphocyte population.
In this study, we investigated the implication of T regs in the development of experimental pulmonary fibrosis induced by silica particles in mice. First, we observed an important accumulation of T reg cells (CD4+Foxp3-GFP+) in the lung after silica treatment. T regs are mainly localised in lung tissue and their accumulation are well associated with the development of fibrosis. We noted that T reg cells directly contribute to the fibrotic process because instillation of these cells purified from silicotic mice into the lung of healthy mice increased pulmonary collagen content and induced perivascular, peribronchiolar and alveolar fibrosis.
We also observed that silicotic T regs strongly express IL-10 and, in a lesser extent, TGF-β. These findings suggest that the pro-fibrotic activity of regulatory T cells may be due to their capacity to produce these two anti-inflammatory and pro-fibrotic mediators La fibrose pulmonaire est une maladie du poumon caractérisée par une accumulation exagérée de fibroblastes et de protéines de la matrice extracellulaire dans l’espace alvéolaire et l’interstitium. Ce processus fibrotique qui limite l’échange gazeux et perturbe fortement la fonction pulmonaire peut résulter d’une exposition multiple à des quantités importantes de particules inorganiques comme la silice.
Il semble établi que les cytokines inflammatoires, exprimées lors du processus fibrotique par les cellules résidentes du poumon et les cellules immunitaires recrutées, soient responsables, du moins en partie, de la maladie. Grâce à des études menées au laboratoire, nous avons, par contre, proposé que des cytokines immunosuppressives comme l’IL-10 et le TGF-β possèdent aussi des propriétés pro-fibrotiques. Ces deux cytokines sont essentielles à la biologie et aux fonctions des lymphocytes T régulateurs (T regs), une sous-population particulière de lymphocytes T CD4+.
Dans cette étude, nous avons étudié l’implication des T regs dans le développement de la fibrose pulmonaire expérimentale induite par des particules de silice cristalline chez la souris. Nous avons pu observer une accumulation importante de lymphocytes T regs (CD4+Foxp3-GFP+) dans le poumon après traitement à la silice chez la souris. Les T regs sont principalement localisés dans le tissu pulmonaire et leur accumulation est intimement associée au développement progressif de la réaction fibrotique. Les lymphocytes T régulateurs participent directement au processus fibrotique puisque l’administration pulmonaire de ces cellules purifiées à partir de souris silicotiques augmente le contenu en collagène au niveau péri-bronchique, péri-vasculaire et alvéolaire dans le poumon de souris saines. Nous avons également montré que les T regs silicotiques expriment fortement l’IL-10 et, dans une moindre mesure, le TGF-β. Ces résultats suggèrent que l’activité pro-fibrotique des lymphocytes T régulateurs est peut-être due à leur capacité à produire ces deux médiateurs anti-inflammatoires et pro-fibrotiques

T-Lymphocytes --- Pulmonary Fibrosis --- Silicon Dioxide --- Mice --- Interleukin-10 --- Transforming Growth Factor beta