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Three enzymes control tryptophan to kynurenine metabolism: indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 (IDO1), indoleamine 2, 3-dioxygenase 2 (IDO2) and tryptophan 2, 3-dioxygenase (TDO). Among them, IDO1 and TDO are overexpressed in tumor tissues and create an immunocompromised environment. The tryptophan depletion induced by these enzymes causes the dysfunction and /or apoptosis of effector T cells by activation of GCN2 which leads to cell cycle arrest, by inhibition of mTOR leading to autophagy, and by inhibition of PKC-θ leading to energy. As for the accumulation of kynurénine weakens the response of NK. All of this contributes to the creation of an immunosuppressed and pro-inflammatory environment. Therefore, IDOs and TDO, but several molecules are in preclinical phase. This master thesis describes in details the characteristics of IDOs and TDO, their catalytic mechanisms, and their immune-system escape mechanisms. It lists the small molecules that inhibit IDO1 and the dual inhibitors that are currently in clinical trials and in preclinical phase, which will give an idea of whether a new anti-cancer drug is coming or not. L'indoleamine 2,3-dioxygénase 1 (IDOI), l’indoleamine 2,3-dioxygénase 2 (ID02), et la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO) sont trois enzymes responsables du catabolisme du tryptophane en kynurénine. Parmi elles, IDO1 et TDO sont surexprimées dans les tissus tumoraux et créent un environnement immunodéprimé. La déplétion en tryptophane induite par ces enzymes entraine la dysfonction et/ou l'apoptose des lymphocytes T effecteurs par activation de GCN2 qui mène à l'arrêt du cycle cellulaire, par l’inhibition de mTOR qui mène à l'autophagie, et par l'inhibition de la PKC-θ qui mène à l'anergie. Quant à l'accumulation de kynurénine, elle entraine l'induction de lymphocytes T régulateurs immunosupresseurs par une activation de AhR. De plus, la kynurénine affaiblit la réponse des NK. Tout cela participe à la création d'un environnement immunodéprimé et pro-inflammatoire. IDOs et TDO sont donc des enzymes cibles intéressantes. Les inhiber permettrait de posséder une arme de plus pour se battre contre les divers types de cancer. Mais est-ce possible et réalisable de développer un inhibiteur mixte d'IDOs et TDO ? Plusieurs petites molécules ciblant IDO1 sont actuellement en essais cliniques, certaines ont déjà atteint la phase 3. Par ailleurs, seule une molécule est présentée comme un inhibiteur mixte d'IDO1 et TDO, mais plusieurs sont en phase préclinique. Ce mémoire décrit en détails les caractéristiques d'IDOs et TDO, leur mécanisme catalytique et les mécanismes menant à l'échappement au système immunitaire. Il établit une liste des petites molécules inhibitrices d'IDO1 et des inhibiteurs mixtes actuellement en essais cliniques et en phase préclinique, qui permettra de donner une idée sur la possibilité d'obtenir réellement ou non un nouveau médicament anti­ cancéreux.

Immunotherapy --- Indoleamine-Pyrrole 2,3,-Dioxygenase --- Tryptophan Oxygenase