Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

De voorbije decennia werd uitvoerig wetenschappelijk onderzoek verricht op het domein van de niertransplantatie. Dit resulteert op de dag van vandaag in een bijna optimale 1-jaarsoverleving van de transplantnier. Ondanks de toenemende inzichten in de mechanismen van acute rejectie en de daarbij horende ontwikkeling van nieuwe immuunsuppressiva is de laattijdige nieroverleving echter niet evenredig verbeterd. Laattijdig niertransplantfalen blijft immers als een zwaard van Damocles boven het hoofd van elke niertransplantpatiënt hangen. Deze laattijdige dysfunctie presenteert zich klinisch als een trage, progressieve nierinsufficiëntie, meestal vergezeld van proteïnurie en hypertensie, met uiteindelijk het herstarten van dialyse en verlies van de transplantnier. Wanneer de vroegste symptomen optreden, is het proces reeds onomkeerbaar. De microscopische tekens kunnen al in de eerste maanden post-transplantatie ontstaan en worden niet noodzakelijk begeleid door een verminderde nierfunctie. Deze chronische transplantnefropathie dient beschouwd te worden als een finale, aspecifieke verlittekening van de transplantnier door cumulatieve beschadiging door zowel immuundependente als –independente factoren. Het uiteindelijke doel van het onderzoek in de niertransplantgeneeskunde is daarom inzicht te verwerven in dit multifactorieel proces door het zoeken van etiologische aanknopingspunten en het ontrafelen van de pathogenese. Dit zou dan moeten resulteren in preventie of minimaliseren van nefronenverlies om de drempel van irreversiebele weefsel-beschadiging en dus de symptomen die het begin van transplantfalen inluiden, uit te stellen. Het opzet van deze doctoraatsthesis was enkele puzzelstukjes in te passen in deze grote en vooral erg onvolledige puzzel, getiteld ‘chronische transplantnefropathie’. We benaderden dit vanuit verschillende ooghoeken, met acteurs die in de verschillende bedrijven van de niertransplantatie op het toneel verschijnen. Om te beginnen vroegen we ons af of de mineure bloedgroepantigenen Duffy (FY) en Kidd (JK) bij niertransplantatie een rol zouden kunnen spelen als mineure histocompatibiliteitsantigenen. Retrospectief werden de FY en JK polymorfismes van 370 donor/receptor koppels bepaald door real time PCR (Dr. H. Ansart-Pirenne, CNRGS, Parijs). Alle biopsies van deze patiënten werden herlezen, historische screening resultaten van FY en JK allo-antistoffen en overleving van de transplantnier werden bestudeerd. We zagen dat FY incompatibele nieren gevoeliger waren voor chronische beschadiging dan FY compatibele nieren. HLA-DR11 was frequenter bij zowel receptoren als donoren van FY incompatibele donor/receptor-koppels zonder chronische transplantnefropathie, wat een protectief effect van dit molecule suggereert. JK incompatibele nieren hadden meer tekens van inflammatie. In deze studie werd voor de eerste maal een rol voor FY –en mogelijks voor JK- beschreven als mineur histocompatibiliteitsantigen. Deze resultaten zouden een verfijning van de allocatiecriteria of een aanpassing van de immuunsuppressieve medicatie kunnen verantwoorden om zo de prognose voor FY incompatibele nieren te verbeteren. In een volgend hoofdstuk hebben we dan bestudeerd welke transplantatie-karakteristieken, maar vooral welke histologische letsels predictief zijn voor laattijdig transplantfalen in de Leuvense transplantpopulatie. De nadruk lag hierbij op de antistofgemedieerde letsels omdat deze slechts recent gedefineerd werden in de internationaal gebruikte Banff criteria. Deze letsels werden nog niet bestudeerd met het oog op prognose. In een eerste retrospectief luik beschreef onze groep als eerste dat, behalve de laattijdige glomerulaire depositie van C4d, geen enkel van deze histologische letsels voorspellend was voor laattijdig transplantfalen. Hiervoor werd een multivariate analyse uitgevoerd op de data van 446 niertransplantpatiënten. In een tweede, prospectief luik beschreven we als eerste dat vroege, subklinische peritubulaire capillaritis, een van de ‘nieuwe’ letsels in de Banff criteria, correleert met het ontstaan van chronische antistof-gemedieerde letsels 1 jaar na transplantatie. Het betreft hier echter preliminaire resultaten uit onze eerste studie met protocolbiopsies. Het uitvoeren van protocolbiopsies werd immers pas in maart 2004 ingevoerd als een standaard onderdeel van onze niertransplantpatiëntenzorg. De studie van deze groep protocolbiopsies bevestigde ook de reeds eerder beschreven bevindingen, namelijk dat vroege subklinische rejectie leidt tot interstitiële fibroses. Wij beschreven daarenboven een correlatie tussen deze late interstitiële fibrose en het kleuringspatroon voor a-B-crystalline in de vroege protocolbiopsies. Omdat we in het tweede hoofdstuk vaststelden dat laattijdige complementdepositie transplantfalen voorspelde, hebben we in een derde hoofdstuk een bijzondere groep patiënten met laattijdig transplantfalen onder de loep genomen: diegenen te wijten aan therapie-ontrouw. Enerzijds vonden we dat C4d depositie en de acute antistofgemedieerde letsels acute tubulaire beschadiging en peritubulaire capillaritis meer frequent voorkwamen in de late acute rejectie van de therapie-ontrouwe patiënten. Anderzijds stelden we vast dat acute cellulaire rejecties van deze groep van patiënten gekenmerkt waren door minder interstitieel oedeem, meer interstitieel infiltraat, en meer interstitiële fibrose en tubulaire atrofie in vergelijking met de ‘klassieke’ acute rejecties van de therapie-trouwe patiënten. Door het (h)erkennen van dit type van acute rejectie kan de patholoog nu zijn steentje bijdragen in de identificatie van deze therapie-ontrouwe patiënten. Therapie-ontrouw is immers een belangrijke, maar vermijdbare oorzaak van transplantfalen. Als besluit kunnen we stellen dat de resultaten in deze thesis nieuwe inzichten verschaffen omtrent een aantal immuundependente en –independente factoren die bijdragen tot het ontwikkelen van chronische transplantnefropathie en laattijdig transplantfalen. Over the last decades, extensive research in the field of renal transplantation resulted in an almost excellent 1-year graft survival. The long-term graft survival, however, did not improve proportionately, despite the increasing knowledge in the mechanisms of acute rejection and the improvement of the immunosuppressive medication. Late renal allograft failure remains Damocles’ sword for every allograft recipient. This late tissue injury (chronic allograft nephropathy (CAN)) presents as a slowly progressive renal insufficiency, accompanied by proteinuria and hypertension, ultimately resulting in renal replacement therapy (dialysis) and graft loss. However, when the earliest symptoms arise, the tissue is already irreversibly injured. Microscopic lesions can develop early post-transplantation and are not necessarily clinically manifest at that point in time. CAN reflects the final, non-specific pathway of all factors combined, as well immune-dependent as immune-independent, cumulatively contributing to late graft injury. The goal in renal transplantation research is therefore to understand this multi-factorial process of cumulative graft damage by identifying etiological factors and reveal pathogenetic mechanisms. This has to lead then to the prevention or minimization of nephron loss and to postpone the point of no return when symptoms announcing graft failure arise. The scope of this doctoral thesis was therefore to add some pieces to this complex and very incomplete puzzle of CAN. We approached it from different points of view, from factors acting on different points in time. First, we studied whether the minor blood group systems Duffy (FY) and Kidd (JK) play a role as minor histocompatibility antigens in renal transplantation. In a retrospective study, FY and JK polymorphisms of 370 donor/recipient pairs were determined by real time PCR (Dr. H. Ansart-Pirenne, CNRGS, Paris). All biopsies were reviewed, historical screening results for FY and JK allo-antibodies and graft survival were analyzed. We observed that FY mismatched (mm) grafts had significantly more chronic lesions compared to FY matched (m) grafts. HLA-DR11 was more frequent in both recipients and donors of FY mm couples without CAN, suggesting a protective effect for this molecule. JK mm grafts had more interstitial inflammation than JK m grafts. This study unmasked for the first time the role of FY and -to a lesser extent- JK antigens as minor histocompatibility antigens in renal transplantation. These results could lead to refinement of the allocation criteria or to the adaptation of the immunosuppressive regimen, taking into account FY mm (and to a lesser extent JK mm?) with the aim of improving renal transplant outcome. In the next chapter, we looked which transplantation characteristics and which histological lesions are predictors of late injury and graft failure in Leuven transplant recipients. We hereby focused on antibody-mediated lesions as they are newly defined –but not yet validated- in the international Banff scoring system. In a first, retrospective part, we were the first to describe -by use of multivariate analysis in a cohort of 446 renal allograft recipients- that only late glomerular C4d deposition, but none of the newly defined morphological lesions, was an independent predictor for late graft failure. In a second, prospective part, we described for the first time that the early, subclinical presence of one of these ‘new’ lesions –peritubular capillaritis- is associated with the development of chronic antibody-mediated lesions at 1 year post-transplantation. These findings are still preliminary as they were studied in protocol biopsies, which were only implemented in the standard care of our patients since March 2004. Therefore, confirmation of these results in larger groups with longer follow-up time is necessary. In these protocol biopsies we also confirmed earlier findings that subclinical acute rejection is detrimental to the graft, leading to interstitial fibrosis later on. We saw a correlation between the staining pattern for a-B-crystallin early post-transplantation and the progression of this interstitial fibrosis. As we saw in the second chapter that late complement deposition was predictive for late allograft failure, we focused in the third chapter on a subgroup of late allograft failures, i.e. those due to non-compliance to immunosuppressive medication. We saw on one hand that C4d deposition and the acute antibody-mediated lesions acute tubular damage and peritubular capillaritis were more prevalent in the late acute rejection of the non-compliant patient, and on the other hand that late acute cellular rejections of these patients were characterized by less interstitial edema, more interstitial infiltrate, more interstitial fibrosis, and more tubular atrophy compared to ‘classical’ late acute cellular rejections of compliant patients. By distinguishing this ‘late acute rejection of the non-complier’, the pathologist could be able to contribute in profiling the non-compliant patients as this is an important, but theoretically avoidable, cause of late graft loss. In conclusion, the data in this thesis provide new information regarding immune-dependent and –independent factors contributing to the process of CAN and late allograft failure. Een van de grote problemen in de niertransplantatie is het progressief verlies aan nierfunctie op langere termijn. Dit verlies wordt veroorzaakt door talrijke factoren waarvan een aantal een immunologische oorzaak hebben en andere niet-immunologisch zijn. In dit werk is onderzocht of overeenkomst tussen donor en receptor in mineure bloedgroepen een effect heeft op de nieroverleving. Voor de bloedgroep Duffy werden meer chronische letsels in de getransplanteerde nier gevonden bij incompatibiliteit voor deze bloedgroep. Dit wettigt het aanwijzen van Duffy als mineur histocompatibiliteitsantigen. In een retrospectieve studie van 1991 tot en met 2000 werden nieuwe parameters onderzocht. Vooral de laattijdige aanwezigheid van de complementfactor 4d (C4d) bleek een nadelig effect te hebben op de nieroverleving. In een prospectieve studie van protocolbiopsies, bij schijnbaar goed functionerende nieren, werden een aantal acute rejecties aangetroffen die na 1 jaar leidden tot meer interstitiële fibrose, wat op termijn leidt tot het verlies van nierfunctie. Ook werden correlaties gezien tussen vroege letsels en laattijdige antistof-gemedieerde beschadiging. Het is bekend dat therapieontrouw tot een versneld verlies van nierfunctie leidt. Biopsies met rejecties van therapieontrouwe patiënten werden onderzocht. Deze bleken een apart profiel te bezitten, waardoor het histologisch onderzoek van de nierbiopsie een hulp kan bieden bij het objectiveren van de therapieontrouw. Als besluit kunnen we stellen dat de resultaten in dit werk nieuwe inzichten verschaffen omtrent een aantal immuundependente en –independente factoren die bijdragen tot het ontwikkelen van chronische transplantnefropathie en laattijdig transplantfalen. The major problem in renal transplantation is the long-term progressive decline in renal function. This loss of function is multifactorial process, in which allo-antigen dependent and –independent cumulatively contribute. In this work we studied whether donor-recipient incompatibility for minor blood groups effects graft survival. In case of Duffy incompatibility biopsies of the allograft showed more chronic lesions. This allows us to identify Duffy as a minor histocompatibility antigen. In a retrospective analysis on renal transplantation in Leuven between 1991 and 2000 the prognostic value of newly defined parameters was studied. Especially the late presence of complement factor C4d came out as an inferior prognostic marker. In a prospective studies on protocol biopsies of clinically well-functioning kidneys,a number of subclinical acute rejections were seen. They resulted in an increase of the interstitial fibrosis at 1 year post-transplantation. Correlations were also described between early lesions and late antibody-mediated injury. Noncompliance to immunosuppressive therapy is a known cause of graft loss. Biopsies of noncompliant patients were studied. They had a different profile, which allows the pathologist to help identify this high-risk population. In conclusion, we can state that in this work new insights are revealed concerning several immune-dependent and –independent factors in the process of chronic allograft nephropathy and late graft failure.