Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Werknemers die blootgesteld zijn aan kankerverwekkende stoffen, hebben een reëel risico op de ontwikkeling van een kanker. Tot op heden is het evenwel niet mogelijk om op een éénduidige manier het kankerrisico van een individu te voorspellen. We beschikken niet over een beoordelingsmodel en bovendien blijken een aantal individuele overerfbare en niet-overerfbare factoren een belangrijke invloed te spelen bij de kankerontwikkeling. Het doel van de thesis was om de rol van individuele gevoeligheid te onderzoeken en om het gemiddeld kankerrisico te berekenen van werknemers blootgesteld aan styreen. In een veldstudie onderzochten we een groep van 44 mannelijke werknemers blootgesteld aan een gemiddelde concentratie van 10 ppm styreen en 44 controle-werknemers zonder beroepsgerelateerde blootstelling aan gekende kankerverwekkende stoffen. Genotoxische effecten werden opgemeten d.m.v. de “komeet test” en de “micronucleus test” in bloed- en neuscellen. De concentratie van styreen 7,8-oxide, het reactieve metaboliet van styreen, in de directe omgeving van DNA, werd afgeleid uit N-terminaal valine hemoglobine adduct niveaus. De concentratie styreen 7,8-oxide in de omgeving van het DNA werd vervolgens gebruikt om het kankerrisico van de werknemers te berekenen d.m.v. de “rad-equivalence methode”. Deze methode berekent het kankerrisico per eenheid gamma-straling als referentie. Ioniserende straling is immers de omgevingsfactor waarvoor de relatie tussen blootstelling en kankerrisico het best is beschreven. Een in vitro studie werd opgezet om de dosis styreen 7,8-oxide te bepalen die eenzelfde genotoxische respons geeft als een referentie dosis gamma-straling. De komeet test en de micronucleus test werden toegepast op bloedcellen van vrijwilligers ter beoordeling van schade, geïnduceerd door styreen 7,8-oxide, ethyleen oxide of gamma-stralen. Ethyleen oxide werd toegevoegd in de studie omdat dit agens werd gebruikt om de rad-equivalence benadering te valideren. In de in vitro en veldstudie werden eveneens individuele genetische polymorphismen bepaald van enzymes, betrokken in de biotransformatie van styreen (e.g. EPHX1, GSTT1) en het DNA herstel (e.g. hOGG1, XRCC1-3). Hun invloed op genotoxiciteit werd bestudeerd. In de veldstudie, vonden we significant hogere frequenties van micronucleï in enkelkernige, dubbelkernige en nasale cellen van styreen-blootgestelde werknemers. Uit data van de in vitro studie en literatuuronderzoek kon worden afgeleid dat styreen 7,8-oxide ongeveer 3 tot 5 keer genotoxischer is dan ethyleen oxide. De gemiddelde styreen 7,8-oxide bloedconcentratie na styreen blootstellling op het werk werd berekend op basis van data van biomonitoring studies (N-terminaal valine adducten) en d.m.v. een farmaco-kinetisch model. Het risico om een fatale lymfo-hematopoïetische kanker te ontwikkelen na styreen blootstelling werd vastgelegd op 2.5 * 10E-6 per ppm per jaar. Dit betekent dat 40 jaar blootgestelling aan 10 ppm styreen een verhoogd risico oplevert van 1 lymfo-hematopoietische kanker per 10000 werknemers. Verdere analyse van de data van de velstudie toonde aan dat de blootstellingduur, het rookgedrag, en de polymorphismen van XRCC1 in codon 399 een belangrijke invloed hebben op de genotoxische effecten. Hogere frequenties van micronucleï in enkelkernige cellen werden ook gedetecteerd in individuen met het variante XRCC3 Met241 allele. In de in vitro studie bemerkten we een significante invloed van polymorphismen van hOGG1 in codon 326 en XRCC3 in codon 241 op de gemeten effecten in ethylene oxide-blootgestelde lymfocyten. In bestraalde cellen was de komeet staart lengte groter in hOGG1 homozygoot "wild types" in vergelijking met de gemuteerde cellen en bovendien werd een significante invloed van XRCC3 op DNA schade gevonden in cellen blootgesteld aan 2 gray gamma-straling. Enzymes die een rol hebben in de biotransformatie hadden geen eenduidige invloed op geïnduceerde genotoxiciteit in beide studies. Deze resultaten tonen aan dat de DNA schade, die mogelijk kan aanleiding geven tot beroepsgebonden kankers, voorkomt bij werknemers die blootgesteld zijn aan lage styreen concentraties. Verder blijkt dat het kankerrisico beïnvloed wordt door genetische polymorphismen van enzymes betrokken in DNA herstel. Deze invloed hangt af van het agens en de dosis. Dit betekent dat het verschil in DNA schade tussen gevoelig en niet-gevoelige personen duidelijker wordt naarmate de blootstellingconcentraties aan kankerverwekkende stoffen toenemen. Deze resultaten benadrukken dus het belang van een verdere verlaging van het blootstellingniveau van styreen en van andere kankerverwekkende stoffen in de werkomgeving. Meer onderzoek op grotere populaties is noodzakelijk om genetische polymorphismen, expressie en onderlinge interactie van biotransformerende en DNA herstellende enzymes verder te bestuderen, en hoe die de carcinogenese beïnvloeden. Op dit moment lijkt een exacte voorspelling van het individueel kanker risico nog steeds veraf, gezien we nog niet beschikken over een voorspellende biomarker die informatie geeft over de kanker in een vroeg en reversiebel stadium. Employees who are accidentally or chronically exposed to carcinogenic agents, are at risk of developing cancer. So far, it is not possible to predict a worker’s cancer risk, since we do not dispose of an unequivocal cancer risk assessment model. Moreover, there seem to be significant individual inherited and non-inherited factors influencing the development towards cancer. The purpose of this thesis was to investigate the role of individual susceptibility and the lifetime cancer risk of workers exposed to styrene. During a field study, we investigated a group of 44 male workers exposed to an average of 10 ppm styrene and 44 referents, who were not occupationally exposed to any known carcinogen. Genotoxic effects were measured by means of comet assay and micronucleus test in blood and nasal cells. The concentration of styrene 7,8-oxide, the reactive metabolite of styrene, at the target, i.e. DNA, was derived from N-terminal valine adducts. The derived styrene 7,8-oxide concentration at target was used to calculate the cancer risk of the workers by means of the rad-equivalence method. This approach uses the cancer risk per unit gamma-radiation as reference standard. Ionizing radiation is the environmental factor for which the relationship between dose and cancer risk has been established. An in vitro study was set up to define the dose of styrene 7,8-oxide that produces the same genotoxic response as a corresponding gamma-radiation dose. The comet assay and micronucleus assay were applied to cells from volunteers after exposure to either styrene 7,8-oxide, ethylene oxide or gamma-radiation. Ethylene oxide was included since it was the agent, which was used to develop the rad-equivalence approach. In both the in vitro and field study we determined genetic polymorphisms of enzymes involved in the biotransformation of styrene (e.g. EPHX1, GSTT1) and DNA repair (e.g. hOGG1, XRCC1-3) in order to study their influence on genotoxicity. In the field study, we found significantly higher frequencies of micronuclei in mononucleated cells, binucleated cells and nasal cells in the styrene-exposed workers as compared to the referents. From data of the in vitro study and literature it was deduced that styrene 7,8-oxide is to be considered 3 to 5 times more genotoxic than ethylene oxide. Average styrene 7,8-oxide blooddose after styrene exposure at work was calculated using data (N-terminal valine adducts) of biomonitoring studies and with a pharmaco-kinetic model. The realistic lifetime risk of acquiring fatal lympho-hematopoietic cancers after exposure to styrene was set at 2.5 * 10E-6 per ppm per year. Exposure to 10 ppm styrene during a period of 40 years would thus lead to additonal 1 lympho-hematopoietic cancer in 10000 workers. Further analysis of the data of the field study revealed that the duration of exposure, smoking habits and polymorphisms of XRCC1 at codon 399 were important variables affecting the genotoxic responses. Higher frequencies of micronuclei in mononucleated cells were also found in individuals possessing the variant XRCC3 Met241 allele. In the in vitro study a significant influence of polymorphisms of hOGG1 at codon 326 and XRCC3 at codon 241 was detected in comet results of the ethylene oxide-exposed lymphocytes. In gamma-irradiated cells, the comet tail length was longer in the hOGG1 homozygous wild types compared with mutated genotypes and also an influence of XRCC3 was detected in cells exposed to 2 gray. In contrast, enzymes involved in biotransformation did not show a clear and uniform influence on induced genotoxicity in both studies. These results indicate that DNA damage does occur in workers exposed to low concentrations of styrene which can lead to work-related cancers. It also seems that the cancer risk is determined by genetic polymorphisms of enzymes involved in DNA repair. Their influence is agent- and dose-dependent, indicating that differences in DNA damage between susceptible and non-susceptible subjects become more pronounced with increasing carcinogen exposure. These results stress the importance of reducing the exposure levels of styrene and other possible carcinogens in the work environment. More research on larger populations will be needed to study genetic polymorphisms, expression and mutual interaction of metabolizing and DNA repair enzymes, and how these influence carcinogenesis. At this stage, predicting the cancer risk of an individual seems still far away, since we still do not dispose of a biomarker in the early and reversible stage during cancer development. Werknemers die blootgesteld zijn aan kankerverwekkende stoffen hebben een risico op de ontwikkeling van een kanker tijdens hun leven. Tot op heden, is het niet duidelijk waarom sommige werknemers kanker ontwikkelen bij een bepaalde blootstelling en anderen niet. Het is bijgevolg zeer moeilijk om een kankerrisico te voorspellen. In dit onderzoek werd het gemiddeld kankerrisico van werknemers blootgesteld aan styreen berekend en werd de individuele gevoeligheid bestudeerd. DNA schade werd opgemeten in een groep van werknemers blootgesteld aan styreen. Na opname in het lichaam wordt styreen omgezet tot styreenoxide, die dan verder verwerkt wordt tot stoffen die uitgescheiden worden in de urine. Styreenoxide wordt verantwoordelijk geacht voor de kankerverwekkende eigenschappen van styreen gezien het kan binden aan DNA en DNA schade kan veroorzaken. Het is dan ook te verwachten dat personen met het genetisch kenmerk om hoge hoeveelheden styreenoxide te genereren meer DNA schade zullen vertonen dan individuen die styrene oxide efficiënter neutraliseren. Gelukkkig beschikken we ook over een uitgebreide set aan enzymes die DNA schade kunnen herstellen. Ook hier blijkt er een genetische variatie te bestaan die geassocieerd is met een verschillende DNA herstel efficientie en kankerrisico. In ons onderzoek vonden we dat een gestegen DNA schade geassocieerd was met de blootstelling aan styreen. Er werd berekend dat een beroepsblootstelling aan 10 ppm styrene gedurende 40 jaar 1 lymfo-hematopoïetische kanker zou veroorzaken per 10000 werknemers. Individuele gevoeligheid was eerder te wijten aan genetische variatie in DNA herstel enzymes dan in stofwisselingenzymes. De invloed was bovendien afhankelijk van de dosis. Dit betekent dat het verschil in DNA schade tussen gevoelig en niet-gevoelige personen duidelijker werd bij toenemende blootstellingconcentraties aan kankerverwekkende stoffen. Deze resultaten benadrukken dat om kanker te voorkomen men voornamelijk de blootstelling aan kankerverwekkende stoffen dient te verlagen. Employees who are exposed to carcinogenic agents are at risk of developing a cancer during the course of their life. So far, it is not clear why some employees, in similar exposure conditions, do develop cancer, while others do not. Consequently it is very difficult to predict one’s cancer risk. In this research project, the lifetime cancer risk of workers exposed to styrene and the role of individual susceptibility was investigated. DNA damage was evaluated in a group of workers exposed to styrene. After absorption in the body, styrene is transformed into styrene oxide, which undergoes further metabolism resulting in metabolites which can be excreted in the urine. Styrene oxide is considered to be responsible for the carcinogenic properties of styrene since it can bind to DNA and causes DNA damage. It is to be expected that individuals with inherited metabolizing properties producing high amounts of styrene oxide will show more DNA damage than subjects with a more efficient way of detoxifying styrene oxide. Fortunately, humans dispose of a set of enzymes which are able to repair DNA damage. Genetic variation has also been described in humans resulting in a different DNA repair efficiency and cancer risk. In our studies, we found increased DNA damage related to styrene exposure and we calculated that a professional exposure to 10 ppm styrene during 40 years would lead to 1 lympho-hematopoietic cancer in 10000 employees. Individual susceptibility seemed to be more related to genetic variation in DNA repair enzymes than metabolizing enzymes. Moreover, this influence was dose-dependent, indicating that differences in DNA damage between susceptible and non-susceptible subjects become more pronounced with increasing carcinogen exposure. These results stress the importance of reducing the exposure levels of styrene and other possible carcinogens in the work environment in order to reduce the cancer risk.

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)