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Breast cancer is a major public health problem: it is the most common cancer and the second leading cause of death after cardiovascular disease in women. These cancers are often hormone-dependent and detected in post menopausal women through a screening program. The cancer treatments vary according to its stage of evolution and characteristics (presence of metastases, estrogen receptor, …). Only endocrine therapy in post menopausal women with early breast cancer wiII be discussed here. It has advantages over chemotherapy and radiation therapy: fewer side effects and case of administration in particular. The presence of estrogen and progesterone receptors in the tumour is detected by in-immunohistochemistry and determines whether it will be sensitive or not to endocrine therapy. In case of hormone-dependent tumour, the tumour requires estrogen and progesterone to develop. The goal of hormone therapy is to interfere with these hormones to prevent the growth of tumour, Tamoxifen has long been the only drug used: it is a SERM acting as an anti-estrogen in the breast tissue. But its action to another levels is also responsible for side effects. In recent years, new molecules, inhibitors of aromatase (an enzyme for the transformation of androgens into estrogens in other tissues), anastrozole, exemestane and letrozole have emerged. They have a more targeted action and so appear more advantageous. The results of various studies comparing these two treatments showed a significant advantage for aromatase inhibitors on disease-free survival and encourage their use. The adverse effects were different: mainly myalgia, arthralgia and bone loss for these inhibitors increased vaginal bleeding, the risk of endometrial cancer and thromboembolic risk for tamoxifen, Good monitoring is important to support these potential effects and provide suitable treatment. The management of breast cancer is multidisciplinary. From screening mammography to breast reconstruction, the patient is surrounded by a health care team who can answer to any questions and choose the most appropriate treatment for her Le cancer du sein constitue un problème majeur de santé publique : il est le plus fréquent des cancers féminins ainsi que la deuxième cause de mortalité après les maladies cardiovasculaires chez la femme. Ces cancers sont le plus souvent hormonaux-dépendants et détectés chez les femmes ménopausées grâce à un programme de dépistage. Les traitements du cancer varient selon son stade d’évolution et ses caractéristiques (présence de métastases, récepteurs hormonaux, ...). Seule l’hormonothérapie chez la femme ménopausée ayant un cancer du sein non métastasé sera abordée ici. Elle présente des avantages par rapport à la chimiothérapie et la radiothérapie : moins d’effets indésirables et une facilité d’administration notamment. La présence de récepteurs hormonaux au niveau de la tumeur est détectée par irnmuno histochimie et permet de déterminer si elle sera sensible ou non à l’hormonothérapie. En cas d’hormono-dépendance, la tumeur a besoin d’œstrogènes et de progestérone pour se développer. Le but de l’hormonothérapie est d’interférer avec ces hormones pour éviter le développement des cellules tumorales. Le tamoxifène a longtemps été la seule molécule utilisée : c’est un SERM agissant de façon antagoniste au niveau du sein. Mais son action à d’autres niveaux est aussi responsable d’effets indésirables. Depuis quelques années, de nouvelles molécules, les inhibiteurs de l’aromatase (enzyme permettant la transformation des androgènes en oestrogènes au niveau périphérique) : anastrozole, exeméstane et létrozole sont apparues. Elles ont une action plus ciblée et apparaissent ainsi plus avantageuses. Les résultats de différentes études comparant ces deux traitements montrent un avantage significatif pour les inhibiteurs de l’aromatase concernant la survie sans maladie et incite ainsi leur utilisation. Le profil d’effets indésirables est différent: principalement des myalgies, arthralgies et une perte osseuse pour ces inhibiteurs mais une augmentation de saignements vaginaux, du risque de cancer de l’endomètre et du risque thromboembolique pour le tamoxifène. Un bon suivi est important pour prendre en charge ces éventuels effets et fournir les traitements adéquats. La prise en charge d’un cancer du sein est pluridisciplinaire. Du dépistage par mammographie à la reconstruction mammaire, la patiente est entourée de toute une équipe soignante choisissant le traitement le plus approprié pour elle et pouvant répondre à ses questions

Breast Neoplasms --- Hormone Replacement Therapy --- Aromatose inhibitors --- neoplasms, Hormone-Dependent

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Cell Death --- Magnetic Resonance Imaging --- Cardiovascular Agents

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The aim of this work is based on the hypothesis that some molecules may enhance tumor radiosensitivity by increasing tumor oxygenation (p02). Firstly, the effect of the combination of two treatments (xanthiinol nicotinate and hydrocortisone) was studied using TLT tumor bearing mice, using electron paramagnetic resonance oximetry (EPR). No result was observed. Secondly, the effect of prostaglandins (PGh and PGE 1) was also tested , using TLT tumor bearing mice. An increased p02 was observed for PGiz (the most powerful endogenous vasodilatator). Nevertheless, embolisms at the injection site were observed, requiring changing the administration route. For PGE 1, EPR data clearly demonstrated an increase PO². These results were confirmed by others studies using relaxometry. Together our results show the potential usefulness of the administration of PGE 1 before irradiation L'objectif de ce travail est basé sur l'hypothèse que certaines molécules peuvent améliorer la radiosensibilité tumorale via l'augmentation de l'oxygénation tumorale ( PO²i). Premièrement, l’effet d'une combinaison de deux traitements (xanthinol nicotinate et hydrocortisone) a été étudié sur des souris porteuses d'une tumeur TLT, par oxymétrie par résonance paramagnétique électronique (RPE). Les résultats obtenus ne furent pas concluants. Deuxièmement, l'effet de prostaglandines (PGli et PGE 1) a également été testé sur des souris porteuses de tumeurs TLT. Une augmentation de p02 a pu être observée pour la PGh (vasodilatateur endogène le plus puissant). Néanmoins des phénomènes d'embolie au site d'injection obligeraient de changer la voie d'administration. Pour la PGE 1, des études de RPE ont clairement démontré une nette augmentation de la p02.Ces résultats ont été confirmés par des études de relaxométrie au fluor 19. Ces résultats montrent la potentielle utilité de l'administration de la PGE 1 avant l'irradiation.

Xanthinol Niacinate --- Hydrocortisone --- Prostaglandin Antagonists --- Tumor Microenvironment

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Il a été observé que les cellules cancéreuses évoluent dans un micro-environnement tumoral particulier, caractérisé, entre autres, par de l'hypoxie, une perfusion altérée, un pH extracellulaire acide. Dans cet environnement hostile, des adaptations métaboliques vont permettre de balancer certains paramètres dont l 'équilibre est crucial pour permettre la croissance tumorale tels que : l 'augmentation de la production d'énergie, la biosynthèse accrue de macromolécules et le maintien de la balance redox. Une approche thérapeutique potentielle serait de cibler l'une de ces caractéristiques tumorales, en l'occurrence dans le cadre de ce travail, celle qui correspond à une adaptation du «statut rédox ». Une méthode capable de mesurer le statut redox serait donc utile pour déterminer la réponse tumorale à des agents thérapeutiques ciblant ce statut redox, mais aussi pour étudier le lien entre le statut redox et l'agressivité tumorale. Le suivi par Résonance Paramagnétique Electronique (RPE) de la bioréduction d'une sonde nitroxyde a été décrit en tant qu'outil pour le suivi in vivo du statut redox au sein de différents tissus (Kuppusamy.P, 2002; Bakalova.R,2013). Cependant, cette méthode a, jusqu'ici, été peu caractérisée. L'objectif principal de ce travail a été d'établir la pertinence de cet outil dans le cadre de la modulation du statut redox par deux systèmes de défenses anti-oxydantes : le système du glutathion et le système des thiorédoxines. Afin d'évaluer l'efficacité du suivi dynamique de l'état rédox via la sonde nitroxyde, différentes lignées cancéreuses ont été soumises à des modulations ciblant le système du glutathion et le système des thiorédoxines. Le ciblage de ces deux systèmes a été réalisé soit par modulation pharmacologique via des agents tels que l'auranofine pour inhiber les thiorédoxines réductases et le BSO pour inhiber la synthèse du glutathion, soit par transfection de SiRNA ciblant les thiorédoxines. It has been shown that cancer cells evolve in a particular tumor microenvironment, characterized among others by hypoxia, impaired infusion and an extracellular acid pH. In this hostile environment, metabolic adaptations will balance some crucial parameters for tumor growth such as: increasing power/energy generation, increasing the macromolecular biosynthesis and maintaining the redox balance. In this work, we have chosen to tum towards the "redox state", which appears to be a very promising target. Therefore, there is a crucial need for a method able to follow the redox status. Firstly, to follow the tumor response before and after the treatment with therapeutic agents targeting the redox status. And then, to study the link between the redox status and tumour aggressiveness. Monitoring the bioreduction of nitroxide probe by Electron Paramagnetic Resonance (EPR) has been described in vivo as a tool for measuring redox status indifferent tissues (Kuppusamy.P 2002; Bakalova.R, 2013). However, until now, this method has been poorly characterized.The main objective of this work has been to study the relevance of this tool after modulation of the redox status by two antioxidant defences systems: the glutathione and the thioredoxin system. To evaluate the efficiency of the nitroxide probe to follow the redox state, various cancer cell lines have been subjected to modulations targeting glutathione and thioredoxins systems. These systems have been targeted either by pharmacological modulation via agents such as auranofin inhibiting thioredoxin reductases and BSO inhibiting glutathione synthesis, or by transfection of siRNA targeting thioredoxins.

Electron Spin Resonance Spectroscopy --- Neoplasms

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The fundamental research on the study of tumor metabolism by 13C-NMR has benefited, during the last 15 years, from major advances thanks to the emergence of new technologies: dynamic nuclear polarization (DNP), nuclear polarization induced by para-hydrogenation (NPIP) or the signal amplification by reverse exchange (SABRE). These have been coupled to isotopic enrichment strategies to optimize, on the one hand, the detection sensitivity of the tracers labeled with 13C and, on the other hand, their lifetimes in terms of spectroscopic visibility. In addition, these methods made it possible to characterize the use of endogenous or synthetic substrates as potential biomarkers of tumor biochemical processes: enzymatic activities (LDH5, LDH 1 , carbonic anhydrase IX,...), membrane transports (MCT 1, MCT4), extracellular pH, redox status or the adaptation of a tumor to therapeutic oxidative stress. Therefore, these proofs of concepts are intended to provide scientific evidence that the development of clinical routine tracers for MRI diagnosis, staging and therapeutic monitoring is possible. La recherche fondamentale portant sur l'étude du métabolisme tumoral par RMN- 13C a bénéficié, ces 15 dernières années, d'avancées majeures grâce à l'émergence de nouvelles technologies : la polarisation nucléaire dynamique (PND), la polarisation nucléaire induite par para-hydrogénation (PNIP) ou encore le « Signal Amplification by Reverse Exchange » (SABRE). Celles-ci ont pu être couplées à des stratégies d'enrichissements isotopiques pour optimiser d'une part, la sensibilité de détection des traceurs marqués au 13C et d'autre part, leur durée de vie en termes de visibilité spectroscopique. De plus, ces méthodes ont permis de caractériser l'usage de substrats endogènes ou synthétiques comme potentiels biomarqueurs de processus biochimiques tumoraux : activités enzymatiques (LDH5, LDH 1, anhydrase carbonique IX,), transports membranaires (MCT 1, MCT4), pH extracellulaire, statut rédox ou encore l'adaptation d'une tumeur à un stress oxydatif thérapeutique. Dès lors, ces preuves de concepts ont pour objectif d'alimenter les évidences scientifiques selon lesquelles le développement de traceurs à usage clinique de routine en IRM à des fins de diagnostics, de stadification et de suivi thérapeutique est possible.

Neoplasms --- Carbon-13 Magnetic Resonance Spectroscopy --- Biomarkers, Tumor