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2-Arachidonoylglycerol (2-AG) is one of the main mediators of the endocannabinoid system.Considering its physiological properties, it would be interesting to increase its endogenous levels by inhibiting its catabolism, which is mainly mediated by monoacylglycerol lipas(MGL).Therefore, the aim of this work was to assess the in vivo potential of disulfiram (DSF), a MG L inhibitor characterized in vitro, to increase 2-AG levels in miceFirstly, we established in the laboratory a HPLC-MS method to quantify 2-AG levels, in order to evaluate the effect of our pharmacological treatments. Secondly, we studied DSF potential to inhibit MGL by carrying out two types of assays: (i) in vitro assays on neuroblastoma cells in culture and (ii) in vivo administration to mice.ln conclusion, our studies did not show an increase in 2-AG levels following DSF administration in none of the structures of the central nervous system. This is in contrast with the increase observed following the administration of JZL 184, a reference MGL inhibitor.Nevertheless.The methods and protocols developed during this study will enable the investigation of other potential MGL inhibitors or even, at a larger scale, will enable studies of other bioactive lipids linked to the endocannabinoid system. Le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) est l'un des médiateurs pnnc1paux du système endocannabinoïdes. Au vu de ses propriétés physiologiques, il serait intéressant de pouvoir en augmenter les taux endogènes notamment en inhibant son catabolisme, principalement médié par la monoacylglycérol lipase (MGL). L'objectif de ce travail a donc été d'évaluer le potentiel in vivo d’un inhibiteur de cette enzyme, déjà décrit pour ses propriétés in vitro, à savoir le disulfirame (DSF).Dans cette optique, nous avons premièrement établi au laboratoire une méthode HPLC­ MS permettant de doser le 2-AG, et donc d'évaluer le résultat de nos essais pharmacologiques. Nous avons ensuite étudié le caractère inhibiteur du DSF sur la MGL en menant deux types d'essais : (i) essais in vitro sur des neuroblastomes en culture et (ii) administration in vivo à des souns. En conclusion, nos études n'ont pu démontrer une augmentation significative des taux de 2-AG dans diverses structures du système nerveux central suite à l'administration de DS, contrairement à l 'augmentation que nous avons observée avec un inhibiteur de référence, le JZL 184. Néanmoins, les méthodes et protocoles mis au point au cours de ce travail permettront l'investigation d'autres inhibiteurs potentiels de la MGL ou même, dans un cadre plus global, rendraient possible l'étude d'autres lipides bioactif liés au système endocannabinoïdes.

Disulfiram --- Monoacylglycerol Lipases --- 2-arachidonylglycerol