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Obesity is one of the “epidemics” of the beginning of the 21st century. According to the OMS, the only truly effective treatment against morbid obesity is the gastric bypass surgery, an operation that consists in the reduction of the gastric volume on the one hand and in the bypass of an important absorption area on the other hand. This intervention aims to give the patients suffering from morbid obesity a better quality of life and is more and more undergone in Belgium. Nevertheless, it is not rare to notice, among those patients, who often are under medication in order to treat a pathology linked in one way or another to obesity, a distorted response to their treatment as well as various deficiencies. This essay aims to explain the various physical, physiological and pharmacokinetic changes caused by the gastric bypass in order to help the patient and the various members of the medical community to have a better understanding of the consequences of this operation, thus allow optimal treatment management and monitoring. Indeed, the healthcare’s professionals are still neither are still neither unfortunately adequately informed nor aware of the repercussions of the gastric bypass. Finally, a series of drugs with a more or less common use among the obese patients has been analyzed in order to spot the consequences the operation can have over their intake. L'obésité fait partie des épidémies de ce début de 21ème siècle. Selon l'OMS, le seul traitement réellement efficace contre l'obésité morbide est le bypass gastrique, une opération chirurgicale consistant à diminuer le volume de l'estomac d'une part et à contourner une zone d'absorption importante d'autre part. Cette pratique vise à améliorer la qualité de vie des patients souffrant d'obésité morbide et est de plus en plus réalisée en Belgique. Cependant, il n'est pas rare d'observer chez ces patients, souvent sous médication afin de traiter une pathologie liée de près ou de loin à leur obésité, une réponse altérée à leur traitement ainsi que diverses carences.Ce mémoire a pour but d'expliciter les différents changements physiques, physiologiques et pharmacocinétiques que le bypass gastrique engendre chez le patient afin de permettre à celui-ci comme aux différents membres de la communauté médicale de comprendre au mieux les conséquences que cette opération peut avoir et ainsi permettre une prise en charge et un suivi optimaux du patient. En effet, les professionnels de la santé ne sont encore malheureusement que trop peu informés et conscients des répercutions du bypass gastrique. Enfin, une série de médicaments dont l'usage est plus ou moins fréquent chez les patients obèses a été analysée afin de relater les conséquences que l'opération peut avoir sur leur prise.

Gastric Bypass --- Administration, Oral

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By contrast to the conventional cytotoxic chemotherapy that damages all dividing cells, both cancer and non-cancer cells, targeted therapies refer to cancer drugs that are directed specifically to molecular targets that govern specific and crucial process for the development and the growth of the tumour cells. Therefore, their objective is to improve the efficacy and to limit the toxicity of the cancer therapies. Among the targeted cancer therapies, those targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) have shown clinical interesting efficacy in terms of response rate, survival without progression and overall survival in several cancers including head and neck squamous cell carcinoma, lung, pancreas and colorectal cancers. Two classes of drugs are widely used nowadays for cancer therapy; these therapies are on the one hand, the EGFR tyrosine kinase inhibitors (Erlotinib and Gefitinib) and on the other hand, the monoclonal antibodies against EGFR (Cetuximab and Panitumumab). Interestingly, these two classes of molecules differ not only in their molecular targets but also in their pharmacodynamics and pharmacokinetic properties, their route of administration and the dose used for therapy. Despite their clinical efficacy, resistance to these molecules has been reported. This inter-individual variability in efficacy and toxicity is due to resistance of the tumour cells through oncogenic somatic mutations (EGFR, KRAS, MET, PIK3CA et BRAF) and/or caused by variability in the pharmacodynamics and pharmacokinetic parameters of these molecules through polymorphic mutations (CYP3A4/5, CYP2D6, FCGR3A eFCGRT). Therefore, the identification of biomarkers though pharmacogenetics and pharmacogenomics approaches is of clinical significance; it should allow a better prediction of the therapeutic responses in terms of efficacy and toxicity. Finally, these biomarkers could be integrated in clinical practice to optimize the use of these drugs in a personalized treatment of cancer patients. Contrairement à la chimiothérapie cytotoxique conventionnelle qui s'attaque à toutes les cellules capables de se diviser, cancéreuses ou non, les thérapies ciblées font référence à un panel d'agents anticancéreux dirigés spécifiquement contre des cibles moléculaires qui gouvernent des processus spécifiques et cruciaux au développement et à la croissance de la cellule tumorale. Ainsi, leur objectif est d'augmenter l'efficacité tout en limitant la toxicité de la thérapie anticancéreuse. Parmi ces thérapies cancéreuses ciblées, les thérapies ciblant le récepteur à l'EGF (« Epidermal Growth Factor ») ont montré une efficacité clinique intéressante en terme de taux de réponse, de survie sans progression de la maladie et de survie globale dans de nombreux cancers ; notamment dans les cancers des poumons, colorectaux, des voies aérodigestives supérieures et du pancréas. Deux classes de molécules sont aujourd'hui largement utilisées dans le traitement de ces cancers : d'une part, les inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur à l'EGF (Erlotinib et Géfitinib) et d'autre part, les anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur à l'EGF (Cétuximab et Panitumumab). De manière intéressante, ces deux classes de molécules diffèrent non seulement au niveau de leurs cibles moléculaires, mais aussi au niveau de leurs propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, leur voie d'administration et leur posologie. Malgré une efficacité prouvée de ces médicaments, des cas de résistance sont rapportés. Cette variabilité interindividuelle d'efficacité de ces médicaments peut être due à des mécanismes de résistance propres de la cellule tumorale via des mutations somatiques oncogéniques (EGFR, KRAS, MET, PIK3CA et BRAF) et/ou à des variations dans les paramètres pharmacodynamiques et pharmacocinétiques et de ces molécules causées par des variants de gènes (CYP3A4/5, CYP2D6, FCGR3A et FCGRn. Ainsi, l'identification de biomarqueurs par des approches de pharmacogénétique et de pharrnacogénomique est d'une importance clinique; ils permettraient une meilleure prédiction des réponses thérapeutiques en termes d'efficacité et de toxicité. Enfin, ces biomarqueurs pourraient être intégrés en pratique clinique afin d'optimiser l'utilisation de ces médicaments dans le traitement personnalisé des patients atteints de cancer.

Pharmacokinetics --- Pharmacogenetics --- Antineoplastic Agents --- Receptor, Epidermal Growth Factor

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Les protéines d’efflux jouent un rôle important dans l’absorption, la distribution et l’excrétion de nombreux xénobiotiques, notamment les médicaments antirétroviraux et les immunosuppresseurs. Ces protéines sont dès lors susceptibles d’influencer la réponse thérapeutique à ces médicaments en affectant directement leur profil pharmacocinétique. Le but principal de ce mémoire était d’étudier l’activité de la protéine d’efflux ABCBI vis-à-vis de différents substrats et d’évaluer l’impact fonctionnel d’un polymorphisme génétique en particulier (ABCBI 1199G>A) sur cette activité. Nous avons analysé plus particulièrement l’influence de ce polymorphisme ABCB1 1199G>A sur l’accumulation intracellulaire et l’activité d’efflux d’ABCB1 vis-à-vis du Lopinavir (LPV), médicament antirétroviral, et vis-à-vis du Tacrolimus (Tac) et de la Ciclosporine (C5A), médicaments immunossuppresseurs. Ces études fonctionnelles ont été réalisées dans des modèles recombinants surexprimant soit la forme sauvage (1199G) soit la forme mutée (11 99A) d’ABCB1. Le premier objectif du mémoire consistait à achever la caractérisation du modèle cellulaire recombinant préalablement établi au sein du laboratoire de manière à valider de manière rigoureuse le modèle d’étude et de s’assurer ainsi de la pertinence de celui-ci pour nos études fonctionnelles. Ceci a été réalisé en confirmant, par une technique d’immunofluorescence, que seuls les clones recombinants transfectés avec le c-DNA ABCB1 sauvage ou muté surexpriment la protéine d’intérêt alors que les cellules HEK293 non-transfectées présentent une expression basale nulle ou du moins très faible. Nous avons également analysé l’activité de la protéine dans les clones recombinants en évaluant l’impact de cette surexpression sur l’accumulation intracellulaire d’un substrat fluorescent ‘d’ABCB1, la Rhodamine 123 (Rh123), en présence ou non de deux inhibiteurs d’ABCB1 (leVérapamil ou le Ritonavir). Les résultats obtenus montrent qu’en présence de Vérapamil ou de RTV, l’activité d’efflux d’ABCB1 semble inhibée dans les clones recombinants. En effet, nous avons observé une augmentation de l’intensité de fluorescence intracellulaire, liée à une accumulation accrue de Rh123, lorsque l’activité d’ABCB1 est inhibée au sein des clones recombinants alors que cette intensité fluorescente n’est que légèrement affectée par ces inhibiteurs dans les cellules non-transfectées. Aussi, nous avons constaté que, en absence d’inhibiteur, les cellules 1199A présentent une fluorescence intracellulaire légèrement inférieure comparées aux cellules 1199G. Notre hypothèse est la suivante; l’allèle 1199A serait lié à une légère hausse d’activité d’ABCB1 vis-à-vis de la Rh123. Combinés aux résultats préalablement obtenus par western blot et immunofluorescence, nous avons donc pu valider ce modèle cellulaire recombinant. Le second objectif consistait en l’étude de l’impact fonctionnel du polymorphisme ABCB1 1199G>A sur l’activité d’ABCB1 de manière à pouvoir confirmer in vitro des associations observées in vivo. En effet, il a été suggéré que le polymorphisme ABCB1 1199G>A affecte l’activité de cette protéine de manière substrat spécifique. Cette mutation a en effet été liée à une diminution de l’activité d’ABCB1 vis-à-vis du Tac, alors que ce variant allélique a été associé à une augmentation de l’activité d’ABCB1 vis-à-vis de la CsA. Nous avons par ailleurs testé si ce polymorphisme influençait la perméabilité cellulaire du LPV, comme démontré in vitro par Woodahl et son équipe. Nous avons pu confirmer que le variant allélique 1199A est bien associé à une activité d’efflux moins importante vis-à-vis du Tac et dès lors, à une accumulation intracellulaire accrue du médicament. En ce qui concerne la CsA, nous avons confirmé l’effet opposé; c’est-à-dire que la protéine mutée possède une activité d’efflux plus importante vis-à-vis de la CsA que la protéine sauvage. Dès lors, ceci semble indiquer que ce polymorphisme ABCB1 1199G>A a bien un impact fonctionnel sur l’activité de la protéine qui dépend du substrat investigué et par conséquent, influence l’accumulation intracellulaire de ses substrats. En accord avec l’hypothèse selon laquelle la nature de l’effet de ce polymorphisme est substrat spécifique, nous avons pu observer que cette mutation n’influence pas l’accumulation intracellulaire et l’activité d’efflux d’ABCB1 vis-à-vis du LPV. En conclusion, les résultats obtenus permettent donc de confirmer l’hypothèse selon laquelle le polymorphisme ABCB1 1199G>A aurait un impact différent selon le substrat investigué et affecterait l’activité et l’affinité de la protéine pour ses substrats.

ABCB1 protein, human --- Cyclosporine --- Tacrolimus --- Multidrug Resistance-Associated Proteins

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Malgré des avancées techniques et médicales, la transplantation rénale reste risquée et le phénomène de rejet reste fréquent. L'usage d'immunosuppresseurs comme le tacrolimus reste à ce jour le meilleur moyen d'assurer la survie du greffon et d'ainsi récupérer une fonction rénale satisfaisante. Malheureusement, la néphrotoxicité ainsi que la grande variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique du tacrolimus représente un frein au bon déroulement du traitement. Objectif : L'objectif de ce travail est d'illustrer l'intérêt de la pharmacogénétique dans le cadre d'un traitement par tacrolimus en transplantation rénale à travers différents cas cliniques et études.Résultats : L'identification des métaboliseurs rapides ( CYP3A5*1/*J et CYP3A5*1/*3) ou lents (CYP3A5*3/*3), permet une adaptation de la dose de départ avant même l'administration de celle-ci, ce qui permet d'atteindre la concentration cible plus rapidement. On évite ainsi une néphrotoxicité liée à un surdosage. De plus, le suivi par monitoring thérapeutique n'est plus nécessaire durant la première semaine de traitement. Néanmoins, l'impact du polymorphisme du CYP3A5 au niveau de l'incidence du rejet de greffe et au niveau de la néphrotoxicité n'est pas encore complétement démontrée. Cependant, plusieurs études concordent à dire que les patients expresseurs du CYPA3A5 ont un risque plus élevé de rejet aigu et de néphrotoxicité chronique. Conclusion : La pharmacogénétique est un outil fiable et prometteur permettant de prédire la dose de départ du tacrolimus dans le cadre d'une transplantation rénale. De nombreuses applications cliniques sont déjà d'applications en routine et il faut s'attendre à de nombreuses autres dans le futur. Despite the evolution of technics kidney transplantation is still risky and acute rejection is common. The use of immunosuppressive drugs like tacrolimus is the best way to assure the graft survival and get a normal renal function. However, tacrolimus’s nephrotoxicity and pharmacokinetics variability delay the treatment efficiency. The objective of this work is to evaluate and illustrate the interest of the use of pharmacogenetics in renal transplantation. The identification of intensive metabolizers (CYP3A5*/1*1 and CYP3A5*1/*3) or slow metabolizers (CYP3A5*3/*3) allows the adaptation of starting dose of tacrolimus before the first administration. The result is that the target concentration is reached faster. Thanks that, nephrotoxicity can be avoided and the use of therapeutic drug monitoring before the first week is not necessary anymore. However, the impact of CYP3A5 polymorphisms on acute graft rejection and on nephrotoxicity is still not fully documented. But several studies show that CYP3A5 expressors present a higher risk of acute graft rejection and chronic nephrotoxicity. Pharmacogenetics is a reliable and promising tool for tacrolimus starting dose prediction in renal transplantation. There are already some clinical applications and we can except new ones in the future.

Pharmacogenetics --- Tacrolimus --- Kidney Transplantation --- CYP3A5 protein, human

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Gilbert’s syndrome is a benign condition, mostly asymptomatic and widespread in the Caucasian population (7-19%). By reducing, the expression and activity of the UGT1A1, it interferes with metabolism of certain drugs eliminated by this enzyme as well as causing an increase in bilirubinemia. The aim of this thesis is to highlight the drugs that are involved in toxicity linked with Gilbert’s disease and to evaluate the risk for the patients. The main implicated drug is irinotecan. This cytotoxic agent exposes Gilbert’s patients to a higher risk of neutropenia and diarrhea (grade 3-4). Genotyping is recommended before treatment if doses over 180 mg/m² are administered and irinotecan is contraindicated over 240 mg/m². Before a treatment with atazanavir, genotyping is also recommended because Gilbert’s patients have a higher risk of hyperbilirubinemia and discontinuation of treatment. A similar higher risk is possible during treatment with nilotinib. However, no consensus regarding genotyping exists today. Acetaminophen, morphin, buprenorphine and tocilizumab do not seem to present any specific risks within this group of patients. As for sorafenib and dolutegravir the situation is not as clear. Both could indeed expose patients at higher risk of side effects. This syndrome should be considered as a risk factor for toxicity when starting a new treatment. Further studies will reveal if other drugs are involved and how Gilbert’s syndrome has on drug’s side effects. Le syndrome de Gilbert est une pathologie bénigne, la plupart du temps asymptomatique, très répandue dans la population caucasienne (7-9%). En réduisant l’expression et l’activité de l’UGT1A1, ce syndrome interfère avec le métabolisme de certains médicaments détoxifiés par cet enzyme, en plus de causer une augmentation de la bilirubinémie. Le but de ce mémoire est de mettre en évidence les médicaments impliqués dans une relation de toxicité chez les patients atteints du syndrome de Gilbert et d’évaluer le risque auquel ceux-ci sont exposés. Le médicament majeur impliqué est l’irinotécan ; ce traitement anticancéreux ; ce traitement anticancéreux expose les patients atteints de la maladie de Gilbert a un risque accru de neutropénie et de diarrhée (grade 3-4). Un génotypage préalable est recommandé pour les patients recevant plus de 180 mg/m² d’irinotécan et ce traitement est contre-indiqué à une dose supérieure à 240 mg/m². Avant l’administration d’un traitement avec de l’atazanavir, le génotypage est également recommandé car les patients atteints du syndrome de Gilbert sont plus à risque d’hyperbilirubinémie et d’arrêt du traitement. Un risque accru de toxicité du même ordre existe aussi lors d’un traitement avec du nilotinib. Cependant, aucun consensus au sujet d’un génotypage préalable au traitement n’est de rigueur aujourd’hui. Si le paracétamol, la morphine, la buprénorphine et le tocilizumab semblent être exempts de risque particulier au sein de ce groupe de patients, pour le sorafénib et le dolutégravir la situation n’est pas aussi claire. Ces deux médicaments pourraient en effet exposer les patients à un plus grand risque d’effets secondaires. Ce syndrome doit être vu comme un facteur de risque de toxicité en cas de mise en place d’un nouveau traitement. Des études ultérieures permettront de savoir si d’autres médicaments sont impliqués et en quelle mesure le syndrome de Gilbert est associé à d’autres effets secondaires.

Gilbert Disease --- Gilbert Disease --- Pharmacological and Toxicological Phenomena