Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

DEEL I: Structurele en Functionele Arteriële Eigenschappen bij Migrainepatiënten Samenvatting Migraine is een veel voorkomende, aanvalsgewijze vorm van hoofdpijn en één van 's werelds meest invaliderende aandoeningen. Door intensief onderzoek is men de laatste 10 jaar meer en meer te weten gekomen over de ontstaanswijze van migraine (Hoofdstuk 1). Volgens de klassieke theorie heeft migraine een vasculaire oorsprong. Deze theorie is grotendeels verlaten en migraine wordt momenteel beschouwd als een primair neurologische aandoening. Er bestaat echter een duidelijke associatie tussen migraine en hart- en vaatziekten. Een overzicht van eerdere studies die de associatie hebben onderzocht tussen migraine en hart- en vaatziekten zoals ischemische cerebrovasculaire en cardiale aandoeningen, dissectie van halsarteriën, vasospastische aandoeningen en rechts-links shunts, wordt gegeven in Hoofdstuk 2. De mechanismen die aan deze associaties ten grondslag liggen zijn onbekend, maar bestaan mogelijk uit veranderingen in vaatwandeigenschappen, zoals vaatwanddikte, vaatwandstijfheid en endotheelfunctie. Het is immers bekend dat structurele en functionele eigenschappen van arteriën belangrijke determinanten zijn van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Een andere mogelijke verklaring is een meer uitgesproken aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren bij migrainepatiënten. Cardiovasculaire risicomerkers, zoals het serum C-reactief proteïne, werden niet eerder bestudeerd bij migrainepatiënten. In deze thesis werden arteriële eigenschappen en cardiovasculaire risicofactoren en risicomerkers onderzocht bij migrainepatiënten met en zonder aura tijdens een hoofdpijnvrije periode. In een eerste studie werden arteriële eigenschappen en bloeddruk gemeten bij 50 migrainepatiënten bij wie migraine recent was ontstaan en vergeleken met die van vergelijkbare controlepersonen zonder migraine en zonder 1e graads familieleden met migraine (Hoofdstuk 3). Structurele en functionele arteriële eigenschappen werden gemeten met behulp van niet-invasieve technieken: ultrageluidonderzoek en applanatie tonometrie. De voornaamste bevindingen van deze studie waren: (a) een toegenomen perifere (arteria brachialis) en centrale (aorta) bloeddruk; (b) een afgenomen diameter en compliantie van oppervlakkige musculaire arteriën; (c) een toegenomen polsgolfreflectie en (d) een afgenomen flow-gemedieerde dilatatie van de arteria brachialis bij migrainepatiënten ten opzichte van controlepersonen. Deze bevindingen bevestigen eerdere observaties dat de bloeddruk hoger is bij migrainepatiënten. Ze suggereren ook dat er bij migrainepatiënten sprake is van een verhoogde vaatwandtonus, wat resulteert in kleinere en stijvere musculaire arteriën. Dit kan ook de gemeten toename in polsgolfreflectie verklaren. Ten slotte wijzen deze resultaten op een vorm van endotheeldysfunctie bij migrainepatiënten buiten een migraine aanval. In bloedstalen verkregen uit deze studie werden toegenomen serum concentraties van de cardiovasculaire inflammatoire risicomerker C-reactief proteïne gemeten bij migrainepatiënten tijdens een hoofdpijnvrij interval (Hoofdstuk 4). Deze bevinding ondersteunt de rol van inflammatie bij migraine en is mogelijk een andere indicator voor het verhoogde cardiovasculaire risico bij migrainepatiënten. Om de endotheelfunctie bij migrainepatiënten verder te bestuderen, maten we verschillende aspecten van endotheelfunctie met behulp van veneuze occlusie plethysmografie gecombineerd met intra-arteriële toediening van vasoactieve stoffen bij een groep van 16 migrainepatiënten tijdens een hoofdpijnvrij interval en vergeleken deze met die van vergelijkbare controlepersonen (Hoofdstuk 5). De basale en gestimuleerde afgifte van stikstofmonoxide en weefsel plasminogeen activator bleken vergelijkbaar te zijn tussen beide groepen. Deze resultaten suggereren dat de vaatverwijdende en fibrinolytische functies van het endotheel van weerstandsvaten in de onderarm bij migrainepatiënten buiten een migraine aanval intact zijn. Algemene conclusie Hoewel migraine tegenwoordig wordt beschouwd als een neuronale aandoening is er een duidelijke associatie tussen migraine en hart- en vaatziekten. Het onderzoek dat in deze thesis wordt voorgesteld suggereert mogelijke mechanismen die hieraan ten grondslag kunnen liggen: de aanwezigheid van klassieke (toegenomen bloeddruk) en nieuwe (toegenomen C-reactief proteïne) cardiovasculaire risicofactoren, veranderingen in arteriële vaatwandeigenschappen (toegenomen vaatwandtonus) en endotheeldysfunctie (afgenomen flow-gemedieerde vaatverwijding). De endotheelfunctie van weerstandsvaten in de onderarm van migrainepatiënten leek niet gewijzigd te zijn. Dit onderzoek sluit niet uit dat er een lokale, craniële endotheeldysfuncie aanwezig is. Om dit bij de mens te bestuderen dienen eerst nieuwe methoden ontwikkeld te worden. Daarnaast weten we niet of de endotheelfunctie mogelijk gewijzigd is tijdens een migraine aanval. Omdat recent is aangetoond dat het migraine type (met of zonder aura) de cardiovasculaire co-morbiditeit bepaalt, lijkt het de moeite waard om onze studies te herhalen bij specifieke migrainepopulaties van voldoende grootte. Andere mogelijke mechanismen zoals de rol van rechts-links shunts, vasculaire genetische polymorfismen en afwijkingen in de haemostase verdienen verder onderzoek. DEEL II: Vasculaire Modellen en Metingen in de Ontwikkeling van Anti-migraine Middelen Samenvatting De momenteel beschikbare specifieke acute anti-migraine middelen zoals de oudere ergotamine derivaten en de meer recent ontwikkelde triptanen zijn bij een aanzienlijk deel van de patiënten niet effectief en dragen een klein risico met zich mee op ernstige vasculaire bijwerkingen. Men veronderstelt dat deze bijwerkingen het gevolg zijn van het vaatvernauwende effect van deze middelen. Om deze redenen wordt veel onderzoek verricht naar nieuwe anti-migraine middelen die geen vaatvernauwende effecten hebben (Hoofdstuk 1). Calcitonin-gene related peptide (CGRP) speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie van migraine. Recent werd aangetoond dat een CGRP receptor antagonist effectief is in de behandeling van een acute migraine aanval en initiële studies toonden aan dat deze antagonist geen vasculaire effecten bezit. CGRP receptor antagonisten vormen dus mogelijk een nieuwe klasse van anti-migraine middelen. Om hun klinische ontwikkeling te bevorderen ontwikkelden wij een farmacodynamisch model bij gezonde vrijwilligers. In dit model werd het effect van CGRP dat toegediend werd via de arteria brachialis op de onderarmdoorbloeding gemeten met behulp van veneuze occlusie plethysmografie. In een eerste stadium werd de reproduceerbaarheid van de CGRP-geïnduceerde toename van de onderarmdoorbloeding geëvalueerd en uitstekend bevonden (Hoofdstuk 6). Vervolgens werd het model geëvalueerd met behulp van de CGRP receptor antagonist CGRP8-37. Gelijktijdige toediening van CGRP8-37 remde de CGRP-geïnduceerde vaatverwijding op dosisafhankelijke wijze (Hoofdstuk 7). Daarnaast bleek CGRP8-37 de onderarmdoorbloeding in rust niet te beïnvloeden, wat suggereert dat CGRP geen rol speelt bij de regulatie van de onderarmdoorbloeding in rust. Het voorgestelde model laat ons toe de farmacodynamische effectiviteit van CGRP receptor antagonisten te bepalen bij een kleine groep proefpersonen en kan zo het zoeken naar een klinisch effectieve dosis vergemakkelijken. De vasculaire effecten van ergotamine derivaten en triptanen werden al uitgebreid bestudeerd. In vitro en dierexperimenteel onderzoek toonde aan dat deze stoffen vaatvernauwing induceren via serotonine 1B receptoren. Recent zijn nieuwe niet-invasieve vasculaire metingen ter beschikking gekomen waarmee geneesmiddelgeïnduceerde vasculaire effecten in meer detail en in vivo bij de mens kunnen worden bestudeerd. Om de vasculaire effecten van serotonine 1B receptor agonisten in meer detail te bestuderen en om de gevoeligheid voor de detectie van vasculaire effecten van klassieke en nieuwe niet-invasieve metingen met elkaar te vergelijken, maten we de vasculaire effecten van therapeutische doses sumatriptan bij gezonde proefpersonen in twee dubbelblinde, placebogecontroleerde, crossover studies. In de eerste studie werden de effecten gemeten van subcutaan toegediend sumatriptan op (a) bloeddruk ter hoogte van de arteria brachialis, (b) de diameter van een dorsale handvene en (c) de teen-arm systolische bloeddrukgradiënt met behulp van (a) oscillometrische bloeddrukmeting, (b) een lineair variabele differentiaal transducer en (c) "strain gauge" plethysmografie (Hoofdstuk 8). We toonden aan dat sumatriptan dosisafhankelijk de bloeddruk verhoogt en de diameter van een dorsale handvene verkleint zonder de teen-arm systolische bloeddrukgradiënt te beïnvloeden. Vergeleken met het meten van de diameter van een dorsale handvene, bleek oscillometrische bloeddrukmeting de meest gevoelige meting. In de tweede studie werden de vasculaire effecten van oraal toegediend sumatriptan gemeten met behulp van oscillometrische bloeddrukmeting, arterieel ultrageluidsonderzoek, systolische polsgolf contour analyse en het meten van de polsgolfsnelheid van de aorta (Hoofdstuk 9). We toonden aan dat sumatriptan dosisafhankelijk de bloeddruk ter hoogte van de arteria brachialis en aorta verhoogt, de arteriële diameter en compliantie verkleint en polsgolfreflectie en polsgolfsnelheid van de aorta vergroot. De bevindingen van deze studie suggereren mechanismen anders dan vaatvernauwing die de ongewenste vasculaire bijwerkingen van triptanen verklaren. Ten eerste, de toename in bloeddruk gemeten ter hoogte van de aorta was groter vergeleken met de toename in bloeddruk gemeten ter hoogte van de arteria brachialis wat bleek uit de toegenomen polsgolfreflectie. Dit betekent dat de effecten van sumatriptan op de cardiale belasting tot nu toe werden onderschat door het meten van de bloeddruk ter hoogte van de arteria brachialis. Daarnaast resulteert de toename in vaatwandstijfheid van de aorta, wat blijkt uit de toegenomen polsgolfsnelheid, in een vroegere terugkeer van gereflecteerde drukgolven die een negatieve impact kan hebben op de coronaire perfusie. Significante vasculaire effecten werden reeds gedetecteerd na toediening van de laagste dosis sumatriptan met behulp van arterieel utrageluidonderzoek en systolische polsgolf contour analyse, maar niet met behulp van oscillometrische bloeddrukmetingen. Systolische polsgolf contour analyse heeft een aantal voordelen t.o.v. arterieel ultrageluidsonderzoek zoals een grotere gebruiksvriendelijkheid, lagere kosten en kortere meetduur. Het lijkt dan ook zinvol om systolische polsgolf contour analyse toe te passen in vroege klinische studies met anti-migraine middelen om vasculaire effecten aan te tonen of uit te sluiten. Algemene conclusie We ontwikkelden een humaan farmacodynamisch model met behulp van veneuze occlusie plethysmografie gecombineerd met intra-arteriële toediening van CGRP dat de klinische ontwikkeling van CGRP receptor antagonisten voor de behandeling van migraine kan bevorderen. Of CGRP receptor antagonisten werkelijk geen vasculaire effecten hebben in zowel fysiologische als pathofysiologische omstandigheden dient verder onderzocht te worden. Vasculaire effecten van serotonine 1B receptor agonisten kunnen in detail en in vivo worden gemeten met niet-invasieve technieken. Met behulp van arterieel ultrageluidonderzoek of systolische polsgolf contour analyse kunnen geneesmiddel-geïnduceerde vasculaire effecten met grote gevoeligheid worden gedetecteerd. Deze technieken kunnen de klinische ontwikkeling van nieuwe anti-migraine middelen zonder vasculaire effecten bevorderen. Ten slotte toonden we niet eerder herkende vasculaire effecten van serotonine 1B receptor agonisten aan die mogelijk klinisch relevant zijn. PART I: Arterial Structure and Function in Migraine Summary Migraine is a very common, episodic headache disorder which ranks among the world's most disabling medical conditions. Intensive research during the last decade has unraveled more and more of its pathophysiology (Chapter 1). According to the classical theory, migraine was considered a primary vascular disorder. Although the balance has now shifted towards a neurogenic hypothesis of migraine, migraine is clearly associated with cardiovascular disorders. Several associations, including associations with ischaemic stroke, coronary artery disease, cervical artery dissection, vasospastic disorders and right-to-left shunts are reviewed in Chapter 2. The mechanisms underlying these associations are unknown, but may include alterations in arterial properties, including wall thickness and stiffness and endothelial function. Indeed, arterial structure and function are important determinants of cardiovascular morbidity and mortality. In addition, the presence of cardiovascular risk factors may provide another explanation. Cardiovascular risk markers , e.g. serum high-sensitivity C-reactive protein, have not yet been assessed in migraine patients. In the present thesis, arterial properties and cardiovascular risk factors and markers were assessed in migraine patients with or without aura in a headache-free period. Arterial properties and blood pressure were assessed in a group of 50 patients with migraine of recent onset and compared with those of matched individuals without a personal or family history of migraine (Chapter 3). Structural and functional arterial properties were measured with non-invasive techniques, including ultrasound and applanation tonometry. The main findings from this study were: (a) an increased peripheral (brachial) and central (aortic) blood pressure; (b) a decreased diameter and compliance of superficial muscular arteries; (c) an increased pressure wave reflection and (d) a decreased flow-mediated dilation of the brachial artery in migraine patients as compared with controls. These findings confirm previous observations that blood pressure is increased in migraineurs. They also suggest that migraine patients display an increased arterial tone, resulting in smaller and stiffer muscular arteries. This may in turn explain the observed increase in pressure wave reflection. Finally, these results may indicate a form of endothelial dysfunction in migraineurs. Using blood samples obtained during the study, we found that serum concentrations of the cardiovascular risk marker high-sensitivity C-reactive protein were increased in migraineurs in a headache free period (Chapter 4). This finding supports the role of inflammation in migraine and may be another indicator of increased cardiovascular risk in migraineurs. To further investigate endothelial function in migraineurs, we measured several aspects of endothelial function by use of forearm venous occlusion plethysmography combined with intra-arterial drug administration in a group of 16 migraine patients in a headache-free period and compared them with those of matched control subjects (Chapter 5). Basal and stimulated nitric oxide and tissue-plasminogen activator release were comparable between both groups. These data suggest that the vasodilating and fibrinolytic functions of the endothelium of forearm resistance vessels are intact in migraineurs, at least outside a migraine attack. General conclusion Although migraine is now considered a neuronal disorder, it is clearly associated with cardiovascular disorders. The work presented in the present thesis suggests several possible mechanisms that underlie these associations: the presence of classical (increased blood pressure) and novel (increased high-sensitivity C-reactive protein)