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The IL1RL1 gene belongs to the family of IL-1 recpetor genes. Two alternatively spliced transcripts encode either a membrane form (IL1RL1) or a soluble form (sIL1RL1). The ligand of IL1RL1 is IL-33, a pro-Th2 cytokine which induces the production of IL-4, IL-5 and IL-13. Soluble IL1RL1 is expressed mainly by activated fibroblasts. sIL1RL1 binds IL-33 and seems to inactivate it. However it seems that sIL1RL1 could decrease the proinflammatory response (pro-Th1) of macrophages after its ligation with an unknown receptor expressed on these cells. The aim of this work was to study the potential involvement of the soluble protein sIL1RL1 in tumoral development.
First, we tested the expression of sIL1RL1 mRNA in different human tumor cell lines and tumor samples by RT-PCR. We detected sIL1RL1 mRNA in 34% of tumor cell lines in 78 % of tumor samples. The higher proportion of positive tumor samples suggests that stromal cells could be the producing cells. At the same time, we showed that cells expressing the transcript of sIL1RL1 only can secrete the protein after inflammatory stimulation. In order to study a direct effect of sIL1RL1 on tumoral cells, we analyzed the binding of this soluble protein on these cells. Most of the tumoral cell lines tested were able to bind the human recombinant protein sIL1RL1-Fcγ1, suggesting an expression of the sought receptor. Then we tried to identify the receptor from the tumoral cell line Gerl3β and with sIL1RL1-Fcγ1. from the results obtained, we propose the membrane form IL-33 as the receptor of sIL1RL1. This result needs to be confirmed.
The last part of this work was dedicated to the in vivo evaluation of the effect of sIL1RL1 expression on antitumoral responses in the P815 mouse model of tumor rejection. Mice were immunized against the tumoral antigen P1A and injected with P815 clone 6E1 transfected with sIL1RL1. No tumoral development was observed. Thus it seems that sIL1RL1 has no effect on tumor rejection in this model. Le g…ène IL1RL1 appartient à la famille de gènes des récepteurs à ol’IL-1. La protéine codée existe sous forme soluble (sIL1RL1) et membranaire (IL1RL1), suivant la type d’épissage alternatif. Le ligand de IL1RL1 est l’IL-33, une cytokine pro-Th2 induisant la production d’IL-4, IL-5, IL-13. la forme protéique soluble, sIL1RL1, est principalement sécrétée par les fibroblastes activés. Elle lie l’IL-33 et semble l’inactiver.
Paradoxalement, elle peut diminuer la réponse pro-inflammatoire (pro-Th1) des macrophages en interagissant avec un récepteur encore non identifié sur ces cellules.
Ce travail aborde l’implication potentielle de la protéine soluble sIL1RL1 dans le développement tumoral.
Nous avons tout d’abord testé RT-PCR l’expression du transcrit sIL1RL1 dans différentes lignées cellulaires et tissus tumoraux humains. Nous avons détecté cet ARNm dans 64% des lignées et dans 78% des tissus testés. La proportion plus importante de tissus tumoraux positifs suggère que les cellules du stroma tumoral constituent l’origine principale du transcrit de sIL1RL1 dans les tumeurs. Une étude en parallèle à cependant montré que les cellules exprimant le transcrit de sIL1RL1 sécrètent la protéine uniquement après stimulation inflammatoire. Afin de déterminer si la protéine sIL1RL1 pouvait avoir un effet direct sur les cellules tumorales, nous avons recherché l’expression d’un récepteur de cette protéine sur ces cellules. La plupart des lignées cellulaires tumorales testées étaient capables de lier la protéine recombinante humaine sIL1RL1-Fcγ1, suggérant une expression du récepteur recherché. Nous savons alors tenté d’isoler le récepteur à partir de la lignée tumorale Gerl3β et à l’aide ce cette même protéine de fusion sIL1RL1-Fcγ1. Les résultats obtenus nous ont amenés à penser à l’existence d’une forme membranaire de l’IL-33 comme récepteur de la protéine sIL1RL1. Ce résultat reste cependant à confirmer. La dernière partie du travail a consisté à développer des lignées cellulaires tumorales exprimant la protéine sIL1RL1 et à les injecter in vivo. Pour cela, le modèle murin de rejet tumoral P815 a été utilisé. Aucune tumeur n’est apparue dans les souris immunisées contre l’antigène P1A et injectées avec le clone 6E1 des cellules P815 transfectées avec sIL1RL1. Cette protéine n’aurait donc pas d’effet direct sur le rejet tumoral dans ce modèle

IL1RL1 protein, human --- Neoplams --- Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction