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Hypercatabolic states caused by injury such as burns, sepsis, and trauma are characterized by loss of lean body mass, particularly muscle, which is associated with increased morbidity and mortality. These Hypercatabolic states are characterized by increased production of cytokines and glucocorticoids and by low muscular and circulating IGF-I concentrations. Given its anabolitic and anticatabolic actions, this growth factor has been proposed to prevent loss of muscular body mass caused by Hypercatabolic states. However, many works show that the anticatabolic action of IGF-I could be inhibited in many models of Hypercatabolic states.
Our study investigated in a muscle cell line whether proinflammatory cytokines and glucocorticoids might inhibit the antiproteolytic action of IGF-I. We showed that inflammatory cytokines and glucocorticoids don’t inhibit the antiproteolytic action of IGF-I. We also showed that IGF-I exerts its antiproteolytic action through the phosphatidylinositol-3 kinase pathway. Most of the basal proteolysis in the muscle cell line is mediated by activation of the ubiquitin-proteasom system. The antiproteolytic action of IGF-I partially results from inhibition of this system but also of other proteolytic systems non investigated in our study.
To define the genes of the ubiquitin-proteasom system responsible for the muscular antiproteolytic action of IGF-I, we studied the regulation of several genes of this system after fasting with or without IGF-1 administration. We showed that fasting induces especially some ubiquitin-ligases recently identified and known as Mafbx and Atrogin-1. We also showed that IGF-I injection strongly inhibits the induction of these genes by fasting. These data suggest therefore that the reduction of circulating IGF-I concentrations during fasting may contribute to the induction of these ubiquitin-ligases and probably to the muscular proteolysis caused by fasting Les états hypercataboliques se caractérisent par une perte importante de masse maigre et notamment de muscle, corrélé au risque de morbidité et de mortalité. Ces états hypercataboliques s’accompagnent presque toujours de taux élevés de cytokines pro inflammatoires et de glucocorticoïdes et d’une diminution des concentrations circulantes et musculaires d’IGF-I, un facteur de croissance doué de propriétés anaboliques et anti cataboliques au niveau du muscle. L’administration d’IGF-I pourrait être utilisée pour freiner la perte de masse musculaire dans ces situations. Cependant, plusieurs travaux montrent que l’action anti catabolique de l’IGF-I est inhibée dans plusieurs modèles d’états hypercataboliques.
Notre travail a cherché à savoir si les cytokines pro inflammatoires et les glucocorticoïdes sont capables de bloquer l’action anti protéolytique de l’IGF-I dans un modèle de cellules musculaires en culture. Nos données montrent que l’action anti protéolytique de l’IGF-I in vitro n’est pas bloquée par les cytokines pro inflammatoires et les glucocorticoïdes. Nous montrons que l’IGF-I exerce son effet anti protéolytique en utilisant la voie de la phosphatidylinositol-3 kinase. Alors que la protéolyse de base est due à l’activation du système protéolytique ubiquitine-protéasome-ATP-dépendant, nous montrons que l’effet anti protéolytique de l’IGF-I résulte en partie de l’inhibition de ce système, mais aussi d’autres systèmes protéolytiques non investigués dans notre étude.
Afin de définir les gènes du système ubiquitine-protéasome qui sont responsables de l’action anti protéolytique de l’IGF au niveau musculaire, nous avons étudié la régulation de plusieurs gènes de ce système en réponse au jeûne avec ou sans administration d’IGF-I. Nous montrons que le jeûne chez le rat induit spécifiquement certaines ubiquitine-ligases récemment décrites (Mafbx et atrogine-1). Nous montrons également que l’injection d’IGF-I atténue fortement l’induction de ces gènes par le jeûne. Ces données suggèrent donc que la réduction des taux d’IGF-I circulants au cours du jeûne contribue à l’induction de ces ubiquitine-ligases et donc probablement à la protéolyse observée en réponse au jeûne

Insulin-Like Growth Factor I --- Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction

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During hypercatabolitic states, activation of the ubiquin-proteasome system is the principal cause of muscular mass loss. Two ubiquin ligases, Mafbx/Astrogin-1 and MuRF1, have been recently reported to play a crucial role in the process Nevertheless, the regulation of these ubiquitin ligases remains unknown.
Endotoxin (LPS) Injection, a classical model of experimental sepsis, induces an outburst of these ubiquitine ligases. In contrast, the induction of two other components of this proteolytic system, the conjugating enzyme E214Da and the ubiquitin remains modest.
The ubiquitin-proteasome system response can be regulated by glucocorticoids, pro-inflammatory cytokines and IGF-I. Their action on these ubiquitin ligases remains unknown. In opposition to diabetes and fasting, the administration of IGF-I in septic rats, does not prevent the induction of these enzymes. This observation indicates that the reduction of IGF-I induced by LPS is not responsible for the induction of these ubiquitin ligases. Moreover, induction of the two ligases is not prevented by inhibition of the TNF-α production by the pentoxyfilline. Therefore, elevation of circulating TNF-α caused by LPS does not probably play a major role in the stimulation of these ubiquitin ligases during the sepsis.
In a, second step, we have extended our in vivo observations by the study of the regulation of Mafbx/Astrogin-1 by the glucocorticoids, TNF-α and IGF-I in muscular cell culture. We observed that IGF-I at physiological concentrations inhibits the Mafbx/Astrogin-1 expression. In contrast, this ligase is induced by glucocorticoids, at pharmacological concentrations. TNF-α does not induce the expression of this gene. Moreover, the action of IGF-I on the Mafbx/Astrogin-1 is not inhibited by TNF-α or glucocorticoids.
In conclusion, this study indicates that the induction of the Mafbx/Astrogin-1 during the sepsis is probably caused by glucocorticoids and not by the induction of TNF-α or the reduction of IGF-I La perte de masse musculaire Durant les états hypercataboliques est principalement causée par l’activation du système protéique ubiquitine-protéasome. Deux ubiquitine ligases, Mafbx/Atrogine-1 et MuRF1, susceptibles de jouer un rôle crucial dans la perte de mase musculaire au cours des états hypercataboliques viennent d’être décrites. La régulation de ces ubiquitine ligases dans le sepsis est mal connue. Mon travail a montré que l’injection d’endotoxine (LPS), un modèle de sepsis, induit l’expression de ces deux ubiquitine ligases de manière fulgurante dans le muscle squelettique. L’induction de deux autres composants du système ubiquitine-protéasome, l’enzyme de conjugaison E214Da et l’ubiquitine elle-même, est par contre modeste.
Plusieurs facteurs régulent le système ubiquitine-protéasome, parmi lesquels les glucocorticoïdes, les cytokines et l’IGF-I. Leur rôle dans la régulation de ces ubiquitine ligases au cours du sepsis est inconnu. Mon travail a montré que l’administration d’IGF-I à des rats septiques ne prévient pas l’induction des enzymes. Cette observation indique donc la diminution d’IGF-I induite par le LPS n’est pas responsable de l’induction de ces ubiquitine ligases. Nous avons également montré que l’inhibition de la production du TNF-α par la pentoxyfilline ne prévient pas non plus l’induction de ces ubiquitine ligases. Ces données indiquent que l’élévation des taux circulants de TNF-α causée par le LPS ne joue probablement pas de rôle dans la stimulation de ces ubiquitine ligases au cours du sepsis.
Ces travaux chez l’animal ont été prolongés par l’étude de la régulation de Mafbx/Atrogine-1 par l’IGF-I, le TNF-α et les glucocorticoïdes dans un modèle de cellules musculaires en culture. Dans ce modèle, nous avons observé que l’IGF-I, à des concentrations physiologiques, inhibe l’expression de Mafbx/Atrogine-1. Par contre, les glucocorticoïdes, mais à des concentrations pharmacologiques, stimulent l’expression de cette ubiquitine. Le TNF-α, lui, n’a aucun effet sur l’expression de ce gène. Ni le TNF-α ni les glucocorticoïdes ne bloquent cependant l’action inhibitrice de l’IGF-I sur Mafbx/Atrogine-1.
Mon travail suggère donc que l’induction de Mafbx/Atrogine-1 au cours du sepsis est causée par les glucocorticoïdes et non par l’induction du TNF-α ou le déclin de l’IGF-I

Sepsis --- Ubiquitin --- Muscular Atrophy