Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Par analogie avec la notion de « pré-conditionnement ischémique » dans le domaine cardio-vasculaire, l'hypoxie intermittente (caractérisée par des cycles d'hypoxie - réoxygénation) observée dans de nombreuses tumeurs pourrait constituer une source de résistance aux traitements anti-tumoraux, en particulier pour les cellules endothéliales directement touchées par une interruption temporaire du flux sanguin (conséquence du remodelage permanent du réseau vasculaire tumoral).Dans ce mémoire, nous avons validé et exploité un protocole de « pré­ conditionnement hypoxique tumoral » pour documenter, à travers des tests de clonogénicité et de mesure de l'apoptose, la radio-résistance accrue de cellules endothéliales mises dans une situation mimant les cycles tumoraux d'hypoxie - réoxygénation ; une vérification in vivo de cette observation a également été apportée suite à l'application de la méthode 'TUNEL' à des coupes de tumeurs. Des mesures de phosphorylation de l'histone H2Ax ont, par ailleurs, révélé que la vitesse de réparation des cassures « double brin » dans I'ADN était plus grande en cas de pré-exposition à des cycles d'hypoxie - réoxygénation . Des expén'ences utilisant des siRNA dirigés contre HIF-1a ont également révélé l'implication paradoxale de ce facteur transcriptionnel dans les modifications phénotypiques associées à la résistance à des stress pro-apoptotiques comme la privation de sérum et la radiothérapie.En résumé, les résultats présentés dans ce mémoire accréditent l'hypothèse selon laquelle l'hypoxie intermittente caractéristique de nombreuses tumeurs puisse être une source intrinsèque de radio-résistance et ouvrent des perspectives de développement de traitements adjuvants aux stratégies anti-tumorales conventionnelles.Une partie de ce travail est inclue dans une publication du laboratoire soumise pour publication dans Cancer Research : Impact of hypoxia preconditioning on tumor vascular endothelial cell response to radiotherapy : discrepancies between cyclic and chronic hypoxia.

Endothelial Cells --- Cell Hypoxia --- Neoplasms

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

In tumors, cells located at some distance from blood vessels have to face a very hypoxic microenvironment. Hypoxic cells use glycolysis to produce energy, thereby creating a lactate gradient opposite to the oxygen gradient. Although lactate is generally considered as a metabolic waste product, it was recently documented in the FATH pole that lactate can also act as a substrate fueling the oxidative metabolism of oxygenated cells. In this study, we show that lactate is not only an energy substrate but takes also an active part in cancer development. More precisely, we found that lactate promotes tumor cell migration and stimulates expression of key actors for tumor invasiveness, including A1lvf P2 and ezrin. A correlation between lactate levels and angiogenesis was also established by comparing the vascular phenotype of oxidative and glycolytic tumors. These findings identify lactate as a key mediator of signaling pathways supporting cancer progression. Au sein d'une tumeur, certaines cellules situées à distance des vaisseaux sanguins doivent faire face à un microenvironnement très hypoxique.Ces cellules utilisent la glycolyse pour la production d'énergie créant un gradient de lactate inverse au gradient d'oxygène.Bien que le lactate soit généralement considéré comme un déchet du métabolisme, des recherches menées au laboratoire FATH ont montré qu'il peut également agir comme un substrat qui alimente le métabolisme oxydatif des cellules oxygénées. Dans cette étude, nous montrons que le lactate n'est pas seulement un substrat énergétique mais est également un médiateur de l'agressivité tumorale.Plus précisément, nous décrivons que le lactate favorise la migration des cellules tu morales et stimule l'expression d'acteurs clés de l 'invasivité tumorale, tel que la MMP2 et l'ezrin.Une corrélation entre taux de lactate et angiogenèse a également pu être établie en comparant le profil vasculaire de tumeurs oxydatives et glycolytiques. Ces découvertes établissent pour le lactate, un rôle de médiateur de certaines voies signalétiques favorables à la progression du cancer.

Lactates --- Tumor Cells, Cultured --- Phenotypes