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The development of cancer is a multistep evolutionary process. At each step, cells are submitted to a selective pressure. With a Darwinian dynamic, cells which develop a phenotype adapted to their environment are able to survive. Without adaptation, the majority of human tumors stays in a quiescent state, resulting from a balance between cell proliferation and death. Unbridled proliferation of tumor cells progressive/y creates hypoxic areas distant from functional blood vessels. To grow in this hostile environment, cancer cells undergo two essential adaptations: the "glycolytic switch ", which allows cells to produce energy in a hypoxic environment, and the "angiogenic switch "promoting the development of their own vascular network. In this study, we show that the "glycolytic switch" plays a central role in the angiogenesis process. In particular, we document that lactate, the end product of glycolysis, is a pro-angiogenic agent. Characterization of this pathway has led to discover a new therapeutic approach. Because the uptake of exogenous lactate by the cells requires the transporter MCTJ at the cell membrane, MCTJ inhibition allows to repress angiogenesis and to black tumor growth. Le développement d'un cancer est un processus évolutif comprenant plusieurs étapes. A chaque étape, les cellules sont soumises à une pression de sélection. Par une dynamique Darwinienne, les cellules qui développent un phénotype adapté à leur milieu sont capables de survivre. En absence d'adaptation, la majorité des tumeurs humaines persiste dans un stade de dormance, résultat d'un équilibre entre prolifération et mort cellulaire. La prolifération débridée des cellules cancéreuses génère progressivement des zones tumorales hypoxiques, éloignées de vaisseaux sanguins fonctionnels. Pour survivre à cet environnement hostile, les cellules cancéreuses procèdent à deux adaptations essentielles: le switch glycolytique qui permet de produire de l'énergie en absence d'oxygène et le switch angiogénique qui permet la néovascularisation du tissu. Dans cette étude, nous montrons que le switch glycolytique joue un rôle majeur dans le développement de l'angiogenèse tumorale. En particulier, nous documentons que le lactate, produit final de la glycolyse, est un agent pro-angiogénique . La caractérisation de cette voie signalétique a permis d'élaborer une nouvelle approche thérapeutique. Puisque l'entrée du lactate exogène dans la cellule requiert le transporteur membranaire MCTl, l'inhibition de ce transporteur permet de réprimer l'angiogenèse et de bloquer la croissance tumorale.

Glycolysis --- Angiogenesis Inducing Agents