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Le GLP-1 (7-36) amide est une honnone produite par les cellules L entéro-endocrines. Ce peptide possède des propriétés insulino-sécrétagogue et satiétogène intéressantes pour la prévention et le traitement de pathologies métaboliques telles que le diabète de type 2 et l 'obésité. Cependant, sa courte demi-vie et son mode d'administration invasif limitent l 'utilisation du GLP-1 (7-36) amide et de ses analogues. Une substitution intéressante à ce traitement est !'utilisation de nutriments élevant les taux de GLP-1 (7-36) amide circulants via une augmentation de sa production et/ou une réduction de sa dégradation. Les fructanes, fibres alimentaires non digestibles et fennentescibles, sont capables de moduler positivement les désordres du métabolisme glucidique et lipidique ainsi que la prise alimentaire, comme en attestent les études menées au sein du laboratoire. Deux études ont démontré que l'ingestion de fructanes à courte chaîne (oligofructose) induit une augmentation des taux d'ARNm du préproglucagon intestinal, de I'ARNm de la prohonnone convertase intestinale (intervenant dans la synthèse du GLP-1 (7-36) amide), du peptide GLP-1 (7-36) amide intestinal et sérique, ainsi qu'une diminution de l'activité de la dipeptidyl peptidase IV plasmatique responsable de la dégradation de ce peptide, lorsque ces fructanes sont ajoutés dans une diète standard (étude 1) ou riche en lipides (étude 2).L'objectif de ce mémoire s'inscrit dans ce contexte en analysant l'influence de l'administration orale de ces fructanes sur le nombre de cellules L intestinales productrices de GLP-1 (7-36) amide, via une semi-quantification de ces cellules après détection immunohistochimique. L'hypothèse avancée est que l'ingestion d'oligofructose augmente la quantité de ces cellules dans l'intestin et que cet accroissement est responsable de l'augmentation de la production de GLP-1 (7-36) amide observée dans les études précédentes. Des coupes histologiques ont été préparées à partir des échantillons d'intestin prélevés lors du sacrifice des rats des deux études précitées. Ces coupes ont été traitées selon une technique imrnunohistochimique de coloration des cellules contenant du GLP-1 (7-36) amide. Ensuite, le rapport entre le nombre de cellules marquées, productrices de GLP-1 (7-36) amide, présentes dans la muqueuse et la surface de la muqueuse a été déterminé pour chaque coupe. Nous avons réussi à démontrer que, dans la première étude, l'accroissement de la production de GLP-1 (7-36) amide observée principalement dans le colon ascendant suite à l'ingestion d'oligofructose est bien le résultat d'une augmentation du nombre de cellules L productrices de ce peptide, dans ce même segment intestinal. La comparaison des résultats des deux études montre que les lipides sont également capables d'augmenter la quantité de ces cellules tout au long de l'intestin, mais principalement au niveau du caecum. Ce phénomène serait un mécanisme de protection mis en place pour aider à faire face aux conséquences physio-pathologiques néfastes de l'ingestion d'un excès de lipides. Enfin, la seconde étude révèle que l 'oligofructose empêche cette augmentation du nombre de cellules productrices de GLP-1 (7-36) amide, au niveau caecal, induite par l'ingestion d'une diète hyperlipidique sans doute via une diminution de la quantité de lipides ingérés suite à l'effet satiétogène de ce fructane. L'utilisation de l'oligofructose en tant qu'adjuvant nutritionnel au traitement médicamenteux du diabète de type 2 et de l'obésité serait une perspective intéressante de ce travail, à condition, bien sûr, que la modulation de la production du GLP-1 (7-36) amide par ce nutriment soit confinnée chez l'homme. The Glucagon-Like Peptide-1 (7-36) amide is a hormone produced by the enteroendocrine L cells.This peptide promotes insulin secretion and exhibit satietogenic properties, which could be interesting in the prevention and the treatment of metabolic pathologies such as type 2 diabetes and obesity. However, its short half-life and the fact it must be injected intravenously limits the use of GLP-1 (7-36) amide as such. An interesting alternative of this treatment could be the use of nutrients rising the rate of circulating GLP-1 (7-36) amide via an increase of its production and/or a decrease of its degradation. Fructans are non-digestible but fermentable dietary fibers, which are able to positively modulate glucose and lipid metabolism, and food intake in animals, as recently shown in our laboratory. Two studies showed that the addition of short chain fructans (oligofructose) to a standard (first study) or high fat diet (second study) increases the level of intestinal preproglucagon ARNm, intestinal and serum (GLP-1 (7-36) amide, intestinal prohormone convertase ARNm involved in the syntheses of GLP-1 (7-36) amide, and decreases the plasma dipeptidyl peptidase IV activity responsible for the degradation of this peptide. The purpose of this work is to analyses the influence of oral administration of fructans on the number of intestinal L cells producing GLP-1 (7-36) amide, through a semi- quantification of these cells. The hypothesis is that ingestion of oligofructose increases the number of these cells in key parts of the intestine and that this rise is responsible for the increase of the production of GLP-1 (7-36) amide previously observed. Histological sections were prepared from intestinal tissue samples removed from rats treated as previously described (standard or high fat diet used during the two previously cited studies. These sections were treated according to an immunohistochemically technique based on the staining of cells containing GLP-1 (7-36) amide. Next, the ratio between the number of stained cells, producing GLP-1 (7-36) amide, present in the mucous membrane, and the area of this mucous membrane was determined for each section. We succeeded to demonstrate, in the first study, that the rise of the GLP-1 (7-36) amide production, observed mainly in the proximal colon, due to the ingestion of oligofructose, is the result of an increased number of GLP-1 (7-36) amide producing L cells, in this specific intestinal segment. The comparison of the results of the two studies shows that the lipids are also able to rise the amount of the cells, but mainly in the caecum. This phenomenon could be a protective way to face harmful physico-pathological consequences of the ingestion of an excess of lipids. Finally, the second study reveals that oligofructose lowers this increase of GLP-1 (7-36) amide producing cell number induced in the caecum by the ingestion of a high fat diet, probably via a decrease of the amount of lipids ingested following the anorexigenic effect of oligofructose. The use of oligofructose as a nutritional adjuvant for the treatment of type 2 diabetes and obesity could be an interesting perspective of this work, if, of course, the modulation of the GLP-1 (7-36) amide production by this nutrient can be confirmed in human studies.

Fructans --- Glucagon-Like Peptide 1 --- Enteroendocrine Cells

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Obesity plays a causative role in a cluster of metabolic abnormalities (Syndrome X) leading to an increased risk for cardiovascular disease. However, the molecular link between obesity and atherosclerosis is still poorly understood.
The concept that adipocytes are secretory cells has emerged only recently. Adipocytes synthesise and release a variety of peptides which may have regulatory properties. Leptin, a true adipose hormone controls whole-body energy homeostasis, and its deficiency causes morbid obesity (ob/ob mice).
Among the “adipopeptides”, we have studied a newly identified factor, adiponectin (ApM) (also called ACRP30 in rodents). ApN is specifically and abundantly expressed in adipocytes, then secreted in the bloodstream. This protein is thought to play a protective role against atherosclerosis. Plasma ApN levels are reduced in patients with cardiovascular disease or in obese subjects. Several endocrine glucocorticoids turn-over, stress and altered sympathetic tone, and hyperinsulinemia/ insulin resistance. In the present work, we investigated the hormonal regulation of ApN/ACRP30 gene expression in humans and mice. Studies were performed in vitro and in vivo.
In cultured explants of human adipose tissue, ApN gene expression was negatively regulated by glucocorticoids and cAMP and positively by insulin and IGF-I. In view of the endocrine abnormalities associated with syndrome X, this regulation could contribute to decreased plasma ApN levels in these subjects. Adipose tissue may also contribute to control its own production of ApN by releasing a factor that destabilizes the mRNA.
In cultured explants of mouse adipose tissue, we excluded the possibility that TFN-α, a cytokine known to be involved in the pathogenesis of syndrome X, was this destabilization factor. We also extended the effects of cAMP (the second messager of catecholamines) to β-adrenergic receptor agonists and found that these agents inhibited ACRP30 mRNA both in vitro and in vivo. Eventually, leptin treatment of obese (ob/ob) mice partially restored ACRP30 mRNA abundance, which is usually blunted in these animals, and doubled plasma ACRP30 levels. This effect of leptin may involve both pre- and post-translational mechanisms.
In conclusion, we have begun to unravel the hormonal regulation of ApN/ACRP30 production in human and mice. Our data suggest that endocrine abnormalities in obesity and/or syndrome X may lead to decrease expression of ApN/ARCP30 gene and subsequent low plasma levels of the protein, thereby promoting cardiovascular disease.
Abnormal post-translational mechanisms could also theoretically contribute to impaired ApN production. Further studies focusing on this potential level of regulation are needed, as well as detailed in vitro and vivo characterization of ApN/ACRP30 effects L’obésité est clairement associée à une augmentation du risqué de maladies cardiovasculaires, dans le contexte du syndrome plurimétabolique. Toutefois, la relation exacte entre obésité et l’athérosclérose reste entre mal comprise. J’ai essayé de l’appréhender par le biais de l’activité sécrétoire de l’adipocyte. La leptine, déficiente chez la souris génétiquement obèse et diabétique (ob/ob), est une véritable hormone sécrétée par l’adipocyte et responsable de l’homéostasie énergétique. Parmi les adipopeptides, l’adiponectine (ApN) a retenu notre attention. Ses taux plasmatiques sont diminués chez le sujet obèse ou atteint de maladies cardiovasculaires, et l’ApN semble jouer in vitro un rôle protecteur sur l’athérosclérose. Afin de comprendre la diminution, a priori assez inhabituelle, d’un facteur adipocytaire chez l’obèse, nous avons étudié la régulation hormonale du gène codant ce facteur chez l’homme et le souris. Les études ont été menées in vivo et in vitro.
Nous avons tout d’abord montré que l’expression du gène codant l’ApN était régulée négativement par les glucocorticoïdes et l’AMPc, et positivement par l’insuline et l’IGF-1 dans des cultures d’explants de tissu adipeux humain. Au vu des anomalies endocriniennes associées à l’obésité et au syndrome plurimétabolique, ce type de régulation pourrait contribuer à la baisse des taux circulants d’ApN chez ces patients. Nous avons également montré que le tissu adipeux pouvait autoréguler les taux d’ApN en libérant un facteur déstabilisant les ARNm traduisant cette protéine.
Chez la souris, nous avons récusé TNF-α, pourtant déjà impliqué dans la pathogénie du syndrome plurimétabolique, comme facteur déstabilisateur. Nous avons étayé les données sur l’AMPc, second messager des catécholamines et trouvé que les agonistes des récepteurs β-adrénergiques reproduisant l’inhibition du nucléotide sur l’expression du gène ACRP30 (pendant murin de l’ApN) in vitro et in vivo. Enfin, le traitement à la leptine de souris obèses (ob/ob), a entraîné une restauration partielle des taux d’ARNm ACRP30, habituellement effondrés chez les animaux, et un doublement des taux circulants de cette protéine. Dès lors, nous avons suggéré que la leptine exerçait cet effet par le biais de mécanismes pré et post-traductionnels.
En conclusion, nous avons commencé à élucider la régulation hormonale de l’ApN chez l’homme et la souris. Nos résultats suggèrent que les anomalies endocriniennes associées au syndrome plurimétabolique et/ou à l’obésité pourraient expliquer la diminution des taux circulants d’ApN qui y sont associés. La poursuite des études de régulation de la production de l’adiponectine et la caractérisation des effets de cette dernière, semblent s’inscrire dans la suite logique de ce travail

Gene Expression Regulation --- Adipocytes --- Cardiovascular Diseases

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Intestines --- Prebiotics --- Probiotics --- Biotransformation

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Stevia

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Obesity in children is an increasing problem in our societies. Overweight is the direct effect of a sedentary lifestyle and of the diet which is less balanced. Therefore, the prevention in that field of health seems to be urgent and the disease has to be supported very early. Indeed, overweight in young children can lead to the development of health problems. Nowadays, the number of children who develop a type 2 diabetes because of the overweight, is growing steadily. Off note, few generations ago, this disease was not detected in young children. Obesity may contribute to the onset of type 2 diabetes by differents mechanisms, among he them the circulating levels of cytokines, such as leptin and adiponectine are deregulated as a consequence of the adipose tissue development. Given that these two hormones play a role in insulin sensitivity, an increase or a decrease of their concentrations may lead to insulin resistance which wil[ be at the bottom of a type 2 diabetes. Because type 2 diabetes may have serious health consequences, it is important to understand and to prevent it, for example, by acting on obesity, or to cure it should be happen L’obésité chez les enfants est nu phénomène de plus en plus fréquent dans nos sociétés, qui est dû notamment à un mode de vie plus sédentaire et à une alimentation moins équilibrée. La prévention dans cc domaine s’avère donc nécessaire, et la maladie est à prendre en charge au plus tôt. En effet, un excès de poids chez un petit enfant peut être à l’origine de troubles de la santé, à plus ou moins long terme. Il a été observé ces dernières années que, conséquence de leur surpoids, de plus en plus d’enfants développaient un diabète de type 2, maladie qui n’existait pas chez les jeunes dans les générations précédentes. L’obésité risque d’engendrer un diabète de type 2, entre autre suite à l’augmentation du tissu adipeux qui entraîne l’altération des taux circulants de certaines cytokines telles la leptine et l’adiponectine. Etant donné que ces deux hormones jouent un rôle dans la sensibilité à l’insuline, une augmentation ou une diminution de leurs concentrations peut entraîner une insulinorésistance qui sera à l’origine d’un diabète de type 2. Celui-ci étant une pathologie aux conséquences lourdes, il paraît important de voir comment le prévenir, entre autre en agissant sur l’obésité, ou le guérir, le cas échéant

Obesity --- Diabetes Mellitus, Type 2 --- Child