Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Nieuwe, veelzijdige en makkelijk te bereiden startproducten zijn van groot belang in de organische chemie. Deze thesis handelt over de synthese van oxopyrroolderivaten en hun gebruik in de synthese van fluoroforen en farmaceutisch interessante verbindingen. Hierbij ligt de nadruk op de exploratie van de variatiemogelijkheden van de oxopyrroolstartproducten en hun verdere toepassingen. We zijn er in geslaagd om een synthesemethode op punt te stellen die toelaat een grote variëteit aan (1H)-5-aryl-2-oxopyrrolen of 5-arylpyrrolin-2-onen te bereiden op relatief grote schaal. De implementatie van organische moleculen in elektronica zoals elektroluminescerende materialen, transistoren ensensoren zijn onderwerpen die wereldwijd enorme belangstelling genieten. In onze onderzoeksgroep zijn we geïnteresseerd in fluoroforen die een hoog kwantumrendement voor fluorescentie (f) bezitten en licht absorberen en emitteren in het zichtbare gebied. Zulke fluoroforen hebben het voordeel dat ze bruikbaar zijn voor fluorescentiemetingen met glasoptica en laag-energetische straling (minder ontbinding). Diketopyrrolo[3,4-c]pyrrool (DPP) is een pigment en fluorofoor dat gekend is omwille van zijn fluorescentie in het zichtbare gebied, een hoog quantumrendement voor fluorescentie en zijn hoge kleuringssterkte en fotostabiliteit. De 5-aryl-2-oxopyrrolen en analoga leken onszeer interessante bouwstenen voor de synthese van nieuwe diketopyrrolopyrroolderivaten (DPPD) en de daaropvolgende toepasbaarheid van deze DPPD in de synthese van fluorescerende Ca2+-indicatoren. We hebben onderzocht hoe we (di)oxopyrrolen kunnen gebruiken voor de synthese van fluoroforen zoals DPP-analoga. We hebben analoga ontworpen die chemisch stabieler moeten zijn: diketopyrrolobenzazepine (DPA) en diketopyrrolobenzodiazepine (DPDA). Het onderzoek naar de DPDA strandde bij het stadium van de dihydro-DPDA. In de synthese van DPA werden alleen fluorescerende stoffen in spoorhoeveelheden teruggevonden. De pyrrolinonen kunnen wel gebruikt worden in de synthese van diketopyrrolobenzoxepine (DPO), een sterk geel fluorescerende verbinding. Er werd onderzoek gedaan naar de synthese van benzodiazepinonen en benzazepinonen als ringuitgebreide pyrrolinonen. Verscheidene benzazepinonen zijn met succes bereid maar deze bleken niet bruikbaar om de gewenste potentiële fluoroforen DPA te synthetiseren. Pyrrolinonen kunnen met succes aangewend worden in de synthese van verschillende asymmetrische diaryl-DPPD zoals een benzofuran-fenyl-DPP. Het nieuwe fluorofoor 3-alkylthio-6-aryl-diketopyrrolo[3,4-c]pyrrool (SDPP) kan bereid worden vanuit oxopyrrool en isothiocyanaten via een eenvoudige één-pot-synthese. Bij deze SDPP is gemakkelijker variatie in de substituenten te brengen dan bij DPP. Enerzijds kan men in het pyrrolinon een beperkte variatie aanbrengen, anderzijds kan via N-alkylering en palladiumgekatalyseerde thioëthersubstitutie ook het SDPP verder gefunctionaliseerd worden onder milde omstandigheden. Een van dergelijke functionalisatie van DPP die we wensten te bereiken was het inbouwen van aminofenoltriazijnzuur (APTRA), een Ca2+-ionofoor. Intracellulair Ca2+ kan beschouwd worden als het belangrijkste intracellulaire boodschapper-ion. Ca2+i reguleert ontelbare celactiviteiten. De exacte bepaling van de vrije concentraties van intracellulaire ionen, zoals Ca2+ en Mg2+ is van groot belangin biomedische wetenschappen. Fluctuaties in ionconcentraties zijn vaak snel en sterk gelokaliseerd en vormen een essentiële schakel in de overdracht van biologische signalen. Succesvolle fluorescerende indicatoren moeten aan tal van voorwaarden voldoen. Een uitgebreid aanbod aan indicatoren voor Ca2+ en Mg2+ is reeds beschikbaar, maar ze vertonen elk hun eigen tekortkomingen. De ideale indicator vertoont, naast de chemisch evidente voorwaarden van selectiviteit en specificiteit, absorptie en emissie met voldoende intensiteit bij lange golflengten en is tevens ratiometrisch. Hiervoor is eerst de synthese van APTRA verbeterd en zijn functionalisatie onderzocht teneinde deze ionofoor te verwerken in of te koppelen met een fluorofoor. Er zijn verschillende bruikbare bouwstenen via deze functionalisatie verkregen. Deze bouwstenen hebben we ter illustratie van hun bruikbaarheid reeds aangewend in de synthese van fluorescerende Ca2+-indicatoren die fluoresceren in het UV-gebied door middel van condensaties en transitiemetaalgekatalyseerde reacties. Metingen uitgevoerd in het laboratorium van Fotochemie en Spectroscopie tonen aan dat één van de gesynthetiseerde probes bruikbaar is als een ratiometrische Ca2+-indicator. We hebben getracht om een APTRA-entiteit of -precursor in de gewenste fluorofoor, een DPPD te verwerken. Verscheidene synthesestrategieën zijn uitgewerkt en uitgetest. Er is echter nooit een bevredigend resultaat uit gekomen. Verschillende experimenten geven aan dat ladingstransfer de fluorescentie-efficiëntie te sterk zal verminderen bij eventueel succesvolle verwerking van APTRA en DPP in probes. Tenslotte is het gebruik van de oxopyrrolen en analoga in de synthese van antivirale producten en andere farmaceutisch interessante producten onderzocht. Hierbij is de nadruk gelegd op deexploratie van de uitgebreide derivatiseringsmogelijkheden die de oxopyrrolen aanbieden. Zo is de reactie van pyrrolinon met elektrofiele reagentia zoals aldehyden, diazoniumzouten, reactieve esters en koolstofdisulfide onderzocht. De resultaten blijken veelbelovend. De verbindingen die hier uit voort kwamen, zijn in het laboratorium van professor Pannecouque en collega's aan het Rega-instituut getest op hun eigenschappen tegen virussen zoals HIV-1, HIV-2 en Hepatitis C. Zo is activiteit tegen HIV-1 en HIV-2 waargenomen bij de nieuwe pyrrolinonderivaten. De chloorformylering van pyrrolinonen geeft een groot potentieel aan derivatisatiemogelijkheden. Sommige van deze multigesubstitueerde pyrrolen tonen een activiteit tegen HIV-1. De ringfusie met hydrazine geeft het licht HIV-1-inhiberende pyrrolo[3,4-d]pyridazinone. Enkele andere ringfusies zijn ook onderzocht waarbij verschillende producten gevormd zijn zoals: thiënopyrrolen, pyrrolobenz[1,4]oxazepines, pyrrolobenzo[1,4]thiazepines, pyrrolobenzo[1,4]diazepines en dihydroperimidinylpyrrool. New, versatile and easy to prepare starting products are of great importance in organic chemistry. This thesis deals with the synthesis of oxopyrrolederivatives and their exploration in the preparation of fluorophores and pharmaceutically interesting compounds. Hereby the stress is put on the exploration of the possibilities to vary the oxopyrrolestartingproducts and their applications. We have successfully optimised the method which allows the preparationof a great variety of (1H)-5-aryl-2-oxopyrroles of 5-arylpyrrolin-2-ones on a large scale. The implementation of organic molecules in electronics like electroluminescent materials, transistors and sensors are subjects which find worldwide interest. In our research group we are interested in fluorphores that posses a high quantumyield of fluorescence and absorb and emit light in the visible wavelength region. These fluorophores have the advantage that they are useful in fluorescence measurements with glass optics and low-energy radiation (less decomposition). Diketopyrrolo[3,4-c]pyrrole (DPP) is a pigment and fluorophore that is known for its fluorescence in the visible wavelenght region,a high quantumyield of fluorescence, a high colorstrength and photostability. The 5-aryl-2-oxopyrroles and analoga looked to us as very interesting building blocks in the synthesis of new diketopyrrolopyrrole derivatives (DPPD) andthe subsequent application of these DPPD in the synthesis of fluorescent Ca2+-indicators. We tried to find out how (di)oxopyrroles could be used in the synthesis of fluorophores like DPP-analogs. We designed analogs which should bechemically more stabile: diketopyrrolobenzazepines (DPA) and diketopyrrolobenzodiazepines (DPDA). The research towards DPDA was stranded at the stage of the dihydro-DPDA. In the synthesis of DPA only trace amounts of fluorescentcompounds were found. The pyrrolinones could be applied in the synthesis of diketopyrrolobenzoxepines (DPO), a strong yellow fluorescent compound. More research was done towards the preparation of benzodiazepinones and benzazepinones as ring extended pyrrolinones. Several benzazepinones were succesfully synthesised but turned out to be useless in the synthesis of potential fluorophores DPA. Pyrrolinones could succesfully be applied in the synthesis of several asymmetrical diaryl-DPPD like a benzofuran-fenyl-DPP. The new fluorophore 3-alkylthio-6-aryl-diketopyrrolo[3,4-c]pyrrole (SDPP) can be prepared starting from an oxopyrrole and isothiocyanates via a one-pot synthesis. Bringing variety in the substituents on the SDPP is easier than on DPP. One way is through limited varying the pyrrolinone, the other way is through N-alkylation and palladium catalysed thioethersubstitution on the SDPP under mild conditions. One of these functionalisations of DPP we wished to accomplish was the insertion of an aminophenoltriacetic acid (APTRA), a Ca2+-indicator. Intracellular Ca2+ is probably the most important intracellular cation. The intracellular Ca2+-concentration regulates numerous cell activities. The exact measurements of free concentrations of intracellular ions, like Ca2+ and Mg2+ is of great importance in biomedicinal sciences. Fluctuations in ionconcentrations are often fast and much localised and an essential link in the transfer of biological signals. Successful fluorescent indicators are bound to a number of requirements. An extensive number of indicators for Ca2+ and Mg2+ are offered but they all show their own shortcomings. The ideal indicator shows besides the chemically evident requirements of selectivity and specificity an absorption an emission with a sufficient intensity at longer wavelength and is also ratiometric. First the synthesis of APTRA is improved and its functionalisation investigated in order to build the ionophore in or to couple it on a fluorophore. Several useful building blocks were obtained through these functionalisations. The use of these building blocks were illustrated by applying them via condensations and transition metal catalysed reactions in the synthesis of fluorescing Ca2+-indicators which fluoresce in the UV-Vis-area. Measurements performed at the laboratory of photochemistry en spectroscopy of professor Noël Boens showed that one of the synthesised probes is useful as a ratiometric Ca2+-indicator. We tried to incorporate the APTRA-moiety or -precursor into the desired fluorophore, a DPPD. Several strategies were developed and tested. No satisfying result was reached. Several experiments tell us that charge transfer will diminish the fluorescence efficiency when APTRA could be successfully being incorporated in DPP. Finally the use of oxopyrroles and analogs in the synthesis of antiviral products and other pharmaceutically interesting products was explored. Especially the extended possibilities of derivatisation offered by the oxopyrroles were investigated. In this context the reactions of pyrrolinones with electrophiles like aldehydes, diazoniumsalts, reactive esters and carbondisulfide were investigated. The chloroformylation of oxopyrroles offers a great potential of derivatisations. These pyrrolecarbaldehydes posses 4 reactive groups at which reactions can occur selectively or by using 2 neighbouring groups also ringfusions can be conducted. The ringfusions using hydrazine give pyrrolo[3,4-d]pyridazinones. Other ringfusions are also investigated giving several products like a thienopyrrole, a pyrrolobenz[1,4]oxazepine, a pyrrolobenzo[1,4]thiazepine, a pyrrolobenzo[1,4]diazepine and a dihydroperimidinylpyrrole. The synthesised compounds were tested on their antiviral properties against HIV-1, HIV-2 and Hepatitis C in the laboratory of professor Pannecouque and colleagues at the Rega-institute.

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

De doelstellingen van het project beschreven in deze thesis zijn de synthese en functionalisatie op de 3- en 5-positie van hoogfluorescente BODIPY-kleurstoffen (BOronDIPYrrometheen). Ons onderzoek begon met de synthese van 3,5-dichloor-BODIPY. Deze verbinding was een voorloper voor de ontwikkeling van uitgebreide 3,5-digesubstitueerde BODIPY-derivaten met behulp van de nucleofiele aromatische substitutiereactie of transitiemetaalgekatalyseerde koppelingsreacties. Verder werden ook de fotofysische eigenschappen van deze derivaten bestudeerd. In het eerste hoofdstuk hebben we een effectieve en efficiënte synthese beschreven van nieuwe 3,5-dichloorBODIPY's met verschillende subeenheden op de meso -positie. Twee methoden werden toegepast voor de condensatiereactie leidend tot de dipyrromethaan-bouwstenen. Ofwel werd organisch solvent gebruikt met overmaat pyrrool, ofwel waterig milieu met een stoichiometrische hoeveelheid pyrrool. Een kleine bibliotheek van 8-aryl-3,5-dichloorBODIPY-derivaten werd gegenereerd door chloreren, oxideren en uiteindelijk complexeren van de dipyrromethanen. Het BODIPY met 8-(4-methylphenyl)-substituent werd geselecteerd als algemene voorloper voor verder functionalisatie. In het tweede hoofdstuk wordt de functionalisatie behandeld van het 3,5-dichloorBODIPY door nucleofiele aromatische substitutie met een grote variëteit aan zuurstof- , stikstof-, zwavel- en koolstofgecentreerde nucleofielen. We hebben aangetoond dat de reactievoorwaarden kunnen worden afgesteld om ofwel mono- of disubstitutie te verkrijgen. Deze nucleofiele substitutiereacties van de 3,5-dichloor-BODIPY-kern zijn een zeer succesvolle benadering naar symmetrische en niet-symmetrische BODIPY-verbindingen met substitutiepatronen die anders moeilijk te realiseren zijn. In hoofdstuk 3 worden Pd-gekatalyseerde koppelingsreacties beschreven van het BODIPY fluorofoor, dat selectief kan worden uitgebreid op de 3- (en 5-)positie(s) met één of twee aryl-, 2-ethenylaryl- of 2-ethynylaryleenheden. Deze omzettingen, uitgaande van het 3,5-dichloor-BODIPY-derivaat, verlopen met goede opbrengst, gebruik makend van de Stille-, Suzuki-, Heck- en Sonogashira-reacties. In het laatste hoofdstuk wordt een gedetailleerde studie beschreven van de fotofysische eigenschappen van de BODIPY-kleurstoffen. De excitatie- en emissiespectra-maxima van de nieuwe BODIPY-derivaten bekomen via kruiskoppelingsreacties gaan van het groen naar het nabije infrarood. De nieuwe klasse ethynylaryl-gesubstitueerde BODIPY-kleurstoffen bestaat uit extreem helder fluorescerende verbindingen. Structurele modificatie van de difluoroboradiaza-s-indaceenkern door conjugatie via de 3- (en 5-)positie(s) heeft een significant effect op de fotofysica van het BODIPY-fluorofoor, met als gevolg een bathochrome verschuiving van zowel de absorptie- als emissiespectra in vergelijking met de alkylgesubstitueerde analoga, en veelal extreem hoge fluorescentie-kwantumopbrengsten (bijna 1). The objective of the work described in this thesis was the synthesis and the functionalisation at the 3,5-positions of highly fluorescent BODIPY (Borondipyrromethene) dyes. For this purpose, research has mainly focused on the synthesis of the 3,5-dichloro-BODIPY as a precursor to develop the extended 3,5-disubstitutedBODIPY derivatives using nucleophilic aromatic substitution, transition metal cross coupling reactions and to study their photophysical properties. In the first chapter, we have developed an effective and efficient synthesis of the novel 3,5-dichloro-BODIPY with different subunits at the meso -position. For the condensation reaction, two methods were applied for the preparation of the building blocks (dipyrromethanes) in non-aqueous and aqueous medium (using water as solvent). A small library of 8-aryl-3,5-dichloro-BODIPY was generated via chlorination, oxidation and finally via complexation of the dipyrromethanes. The BODIPY with tolyl-subunit was exclusively selected as a precursor for the following investigations such as for the nucleophilic aromatic substitution as well as for the palladium-catalysed coupling reactions and also for the synthesis of selective probes for Zn2+ and Cd2+. In the second chapter, we describe the functionalisation of the 3,5-dichloro-BODIPY by nucleophilic aromatic substitution with a wide range of oxygen, nitrogen, sulphur, and carbon centered nucleophiles. We have demonstrated that the reaction conditions can be adjusted to have either mono- or disubstitution. These nucleophilic addition-elimination substitution reactions of the 3,5-dichloro-BODIPY core happen to be a very successful approach for preparing a variety of symmetric and asymmetric BODIPY compounds with substitution patterns that are difficult to realize otherwise. In chapter 3, we have investigated Pd-catalysed coupling reactions of the 3,5-dichloro- BODIPY leading to selective extention at the 3- (and 5-) position(s) with one or two aryl, ethenylaryl and ethynylaryl moieties. In this way, we now have a successful, straightforward approach for extending the BODIPY fluorophore at the 3- (and 5-) position(s). In the last chapter, the photophysical properties of the novel BODIPY dyes were studied in detail. The fluorescence excitation and emission spectral maxima of the novel BODIPY derivatives obtained via cross coupling reactions range from green to near infrared. The new class of ethynylaryl substituted BODIPY dyes represents extremely bright fluorescent compounds. Structural modification of the difluoroboradiaza-s-indacene core via conjugation extending residues at the 3 (and 5) position(s), significantly affects the photophysics of the BODIPY fluorophore, causing bathochromic shifts in both the absorption and emission spectra compared to the alkyl-substituted counterparts and often leads to extremely high fluorescence quantum yields (approximately~1).

Academic collection --- 547 --- 547 Organic chemistry --- Organic chemistry --- Theses

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Normal 0 21 MicrosoftInternetExplorer4 /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:Standaardtabel; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-parent:""; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:"Times New Roman";} Het onderzoek naar proteïnen en peptiden kent de laatste decennia een grote ontwikkeling. Door hun interacties met macro-moleculaire receptoren initiëren en sturen peptiden tal van belangrijke biologische processen. Hoewel deze natuurlijke verbindingen uit slecht 20 verschillende bouwstenen bestaan, is een oneindige variatie in de driedimensionele structuur en eigenschappen mogelijk. Conformationeel ingeperkte analogen van peptiden (of peptidomimetica) kunnen deze ruimtelijke structuur nabootsen en zijn zo een belangrijk instrument in het onderzoek naar de relatie tussen de structuur en de activiteit van de peptiden. Bovendien kunnen peptidomimetica een startpunt zijn voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. In deze optiek werd in ons laboratorium de synthese ontwikkeld van amino(oxo)piperidinecarboxylaat(APC)-systemen. Via verscheidene methodes zoals NMR-analyse, X-stralen experimenten en 'molecular modeling' is aangetoond dat deze verbindingen, wanneer ze worden ingebouwd in een peptide, een β-turn kunnen induceren. Hoewel reeds verscheidene studies zijn uitgevoerd om deze verbindingen verder uit te bouwen tot biologisch relevante moleculen is er een groot nadeel verbonden aan de huidige synthese van APC-systemen. Eén van de sleutelstappen, een Diels-Alderreactie met etheen, verloopt niet stereoselectief waardoor steeds een enatiomerenpaar van het APC-systeem bekomen wordt. In dit werk onderzoeken we een alternatieve methode om deze APC-systemen enantioselectief aan te maken. Door gepast gefunctionaliseerde vinyl- en/of allylaminozuren te koppelen tot dipeptiden, ontstaat een verbinding die via een ringsluitingsmetathese kan gecycliseerd worden tot een APC-systeem of homoloog hiervan. Vermits deze syntheseroute ook toelaat om grotere ringanalogen van APC-systemen te maken, zijn we via computationele methoden nagegaan of ook de gesubstitueerde 8-ring analogen (aminoazocanoncarboxylaat-systemen) β-turn inducerende eigenschappen bezitten. Vervolgens onderzochten we de haalbaarheid van deze synthesemethode. We hebben getracht om vanuit optisch zuiver vinylglycine, niet-gesubstitueerde homochirale APC-systemen op te bouwen. Door de inherente instabiliteit van deze vinylaminozuren verplaatste ons onderzoek zich noodgedwongen naar de synthese van de 8-ring analogen. Als uitgangsverbindingen zijn hiervoor gefunctionaliseerde optisch zuivere allylaminozuren vereist. De synthese en analyse van deze verbindingen werd op punt gesteld en de mogelijkheden van deze verbindigen werden onderzocht. Tot slot werden een aantal alternatieve synthesemethoden voor de APC-systemen (en homologen) nagegaan. Normal 0 21 MicrosoftInternetExplorer4 /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:Standaardtabel; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-parent:""; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:"Times New Roman";} Peptide research has experienced considerable development during the past few decades. Proteins and peptides are known to interact with macro-molecular receptors where they initiate biological events. Although these natural compounds consist of only 20 different building blocks, an endless variety in both 3-dimensional structure and activity is possible. Constrained peptide analogues (or peptidomimetics) can mimic these secondary structural elements. They are an important tools to elucidate the conformation of biologically active peptides, they allow to study structure-activity relationships and are invaluable in the design of new pharmaceuticals From this point of view, the synthesis of aminopiperidinone carboxylate (APC) systems was developed in our laboratory. Multiple studies using different techniques like NMR-analysis, X-ray experiments and molecular modelling indicated that these compounds can induce a β-turn when incorporated into a peptide. Although several studies already used this APC-system to develop new biologically active molecules, a major drawback in the current synthesis of APC-systems is the lack of enantioselectivity. One of the key reaction steps, a Diels-Alder reaction with ethene, is not stereoselective which results in the formation of a racemic mixture of the APC-system. We proposed an alternative method to synthesize these APC-systems in an enantioselective fashion. The coupling of homochiral functionalized vinyl- and/or allyl amino acids results in a dipeptide which can be cyclised via a ring closing metathesis to an APC-system or homologue. Since this pathway also allows the construction of larger 8-ring lactams, we investigated via computational methods the β-turn characteristics of these compounds. We tried to synthesize non-substituted homochiral APC-systems starting from optically pure vinyl glycine. Due to the intrinsic instability of these amino acids we had to focus our research towards the synthesis of the more stable 8-ring analogues. This required the synthesis of homochiral functionalized allyl amino acids. The synthesis and analysis of these compounds was optimalized and we investigated the limitations of our synthesisplan using these compounds. In a final chapter we investigated other alternative synthesis methods for the APC-systems (and homologues).