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Les cardiomyopathies ischémiques, caractérisées par une mortalité cellulaire importante demeurent une des premières causes de mortalité dans le monde. À l’heure actuelle, aucune option thérapeutique ne permet véritablement la régénération des cardiomyocytes perdus. Or, une telle régénération permettrait de traiter ces pathologies et de prévenir l’insuffisance cardiaque qui y est généralement associée. La thérapie cellulaire s’inscrit dans ce contexte et propose de repeupler la lésion lésée avec de nouvelles cellules, souvent dérivées des cellules souches multi- ou pluripotentes. Les résultats des premiers essais cliniques se sont cependant révélés assez décevants. En effet, plusieurs défis restent à surmonter tels qu’assurer la différenciation de ces cellules souches, améliorer leur survie dans la zone nécrosée à long terme et prévenir une dédifférenciation pouvant amener à la formation de tératome. La protéine kinase dépendante de l’AMP (AMPK), connue pour être un senseur énergétique cardioprotecteur au cours de l’ischémie myocardique mais également impliquée dans des phénomènes cellulaires plus généraux liés à la prolifération et à la différenciation, pourrait apporter une contribution utile à ces trois tableaux. L’objectif de ce travail est d’explorer l’implication de l’AMPK dans la différenciation de cellules souches en cellules différenciées, tels que des cardiomyocytes. Le rôle de l’AMPK est évalué, d’une part, en suivant les modulations de son expression et son activité au cours du processus de différenciation et, d’autre part, en induisant des variations exogènes d’activité, via l’utilisation d’un activateur pharmacologique spécifique, et d’expression, en s’appuyant sur des cellules souches ayant subi une invalidation génétique d’une ou des deux sous-unités catalytiques de la protéine kinase. Cette approche a permis de mettre en évidence, en accord avec et en complément des données de la littérature, une augmentation d’expression et d’activité de la protéine kinase dans deux modèles de différenciation de cellules souches, la différenciation cardiogénique des ESGs murines et la différenciation ostéogénique des MSCs murines. Une activation pharmacologique ne semble pas influencer la différenciation cardiomyogénique tandis qu’elle accélère la différenciation ostéogénique. Une invalidation génétique de(s) sous-unités catalytique(s) de l’AMPK induit un retard important dans les deux modèles de différenciation étudiés. L’AMPK semble jouer un rôle important dans différents processus de différenciation. Les mécanismes à l’œuvre restent à élucider. Ischemic heart diseases remain one of the primary leading causes of mortality and morbidity worldwide. At this point in time, no therapeutic option can address the massive loss ofcardiomyocytes, which drastically need regeneration. Only such regeneration would allow treatment of ischemic heart disease and prevent the associated heart failure. In this context, cellular therapy offers to repopulate the damaged region with new cells, often derived from multi- or pluripotent stem cells. However, the first clinical trials assessing the efficiency of his treatment option turn out to be rather disappointing. Several challenges emerged, such as ensuring the appropriate differentiation of stem cells and improving their long term survival and integration in the damaged area.The AMP-dependent protein kinase (AMPK) is a well-known energy sensor, cardioprotective a context of myocardial ischemia, and also involved in more general phenomena related to cell proliferation and differentiation. This protein could therefore bring useful improvement to cell therapy. The objective of the present work is to explore the involvement of AMPK in the differentiation of stem cells into differentiated cells, such as cardiomyocytes.The role of AMPK is assessed, on the one hand, by monitoring potential modulation of expression or activity of the protein during differentiation and, on the other hand, by inducing exogenous variations of activity, through a pharmacological activator, or of expression, relying on stem cells genetically invalided for one or both of the two catalytic subunits of the protein.This approach allowed us to show, in accordance with and in complement the current literature, an increase in the expression and activity of the protein kinase in 2 models of stem cell differentiation, the cardiogenic differentiation of ESCs and the osteogenic differentiation of MSCs. While a pharmacological activation of the protein did not seem to impact on the cardiogenic differentiation of ESCs, it did accelerate the osteogenic differentiation of MSCs. The genetic knock-down/knock-out of one or the two catalytic subunit of AMPK induced a delay in the differentiation in both models.AMPK seems to be playing an important role of different differentiation process. The mechanisms at play remain to be elucidated.

AMP-Activated Protein Kinases --- Adult Stem Cells --- Cell- and Tissue-Based Therapy --- Cardiovascular Diseases