Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

In deze studie werd de rol van farmacokinetiek van twee geneesmiddelen onderzocht in het kader van toxicodynamische toepassingen. In een eerste deelproject werd de potentiële link tussen blootstelling aan het antibioticum levofloxacine en het risico op het optreden van QTc-verlenging geëxploreerd. Daarnaast werden optimale condities gezocht voor in vitro productie van oxidatieve metabolieten van het immuunsuppresivum tacrolimus. Dit optimalisatiewerk kaderde in toekomstig onderzoek naar de rol van deze metabolieten in tacrolimus-geassocieerde nefrotoxiciteit. Het eerste project omvatte de bepaling van levofloxacine-concentraties in plasma van 25 gehospitaliseerde patiënten door middel van omgekeerde-fase (C18) hogedruk- vloeistofchromatografie. Fluorescentie-detectie (excitatie 295 nm, emissie 440 nm) liet kwantitatieve bepaling van levofloxacine plasmaspiegels toe na proteïne-precipitatie met methanol. De mobiele fase bestond uit (80:20, v/v) acetaat buffer (pH 3,0): acetonitrile. Deze werd isocratisch gehouden op 1,0 mL/min debiet en resulteerde in een levofloxacine retentietijd van 2,34 min. Er werd voldaan aan systeem geschiktheid, lineariteit, gevoeligheid, accuraatheid en precisie. Verkregen plasmaconcentraties werden individueel onderworpen aan een farmacokinetische (PK) analyse, waarbij op basis van een PK model verschillende PK parameter waarden geschat konden worden. Er werd in de onderzochte patiënt populatie geen correlatie gevonden met de QTc-interval tijd. Daarentegen, bij de 6 patiënten bij wie sprake was QTc-verlenging (ΔQTc > 30 ms) bleek er een sterke correlatie te zijn tussen het aantal statistisch significant gewijzigde PK parameters en de geobserveerde ΔQTc. Hoewel de bekomen resultaten perspectieven bieden voor verder onderzoek, kon de blootstelling aan levofloxacine niet worden geïdentificeerd als predicitieve factor in QTc-risicobeoordeling. In het tweede deelproject werd er gezocht naar de optimale condities voor het in vitro genereren van tacrolimus metabolieten. Hiervoor werden incubaties uitgevoerd in rat lever microsomen en rat hepatocyten met hoge (12,5 µM) en lage concentraties (5 µM) tacrolimus, waarbij er gedurende 30, 45 en 60 min geïncubeerd werd. Via een reeds ontwikkelde ultrahogedruk vloeistofchromatografie - tandem massa spectrometrie methode zijn niveaus gemeten van tacrolimus en haar hoofdmetabolieten (13-, 31- en 15-desmethyl en 12-hydroxytacrolimus). Op basis van deze resultaten bleken microsomen superieur te zijn aan hepatocyten op vlak van metaboliet-genererend vermogen. Hoewel 5 µM tacrolimus het efficiëntst gemetaboliseerd wordt, werden er met een incubatietijd van 30 minuten aan 12,5 µM tacrolimus optimale niveaus hoofdmetabolieten gehaald.