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Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente la seconde cause de décès lié à cette maladie. Ce cancer a une étiologie complexe qui serait le résultat d’une combinaison de facteurs génétiques et non génétiques. Ce mémoire s’intéresse à la composante génétique de cette maladie et plus précisément à son origine héréditaire qui représente 10% des cas de cancer du sein. Ces formes héréditaires sont dues à des mutations germinales, inactivatrices, dans des gènes suppresseurs de tumeur. BRCA1 et BRCA2 en sont les deux principaux. Les protéines qu’ils encodent jouent un rôle essentiel dans la réparation de l’ADN. La présence d’une mutation dans un de ces gènes confère un risque 10 à 20 fois plus élevé de développer cette maladie. Cependant, seulement 10 à 20 % des cas de ces cancers familiaux présentent une mutation dans un de ces gènes. Dernièrement, de nombreuses autres mutations dans des gènes suppresseurs de tumeur impliqués dans la réparation de l’ADN, la prolifération cellulaire et le métabolisme (TP53, ATM, CHEK2, RAD51C, PALB2 et LKB1) ont été mises en évidence. À ce jour, tous les gènes identifiés permettent d’expliquer au total 30% des cancers du sein héréditaires. Chez certains patients, plusieurs variantes dans des gènes différents sont trouvées. Les études qui observent ce type de résultats émettent l’hypothèse que le cancer du sein aurait une origine polygénique. Lorsqu’une origine héréditaire est suspectée dans une famille, un test génétique peut ainsi être réalisé. En routine, surtout BRCA1 et BRCA2 sont testés. La présence d’une mutation permet de l’utiliser comme outil diagnostique pour les autres membres de la famille. Les 70% des cas de cancer familiaux pour lesquels l’origine génétique reste inexpliquée ne bénéficient pas de cet outil. C’est pourquoi, ce mémoire se focalise sur l’identification de nouveaux gènes prédisposant au cancer du sein. Pour répondre à cette problématique, nous sommes partis d’échantillons d’ADN sanguin de patientes atteintes d’un cancer de sein familial et sans mutation dans BRCA1 et BRCA2. Nous avons séquencé leur exome par une technique de séquençage à haut débit. L’analyse bio-informatique des résultats nous a permis d’appliquer des filtres afin de trier les variants par cet ordre de priorité pour être à l’origine de la maladie. Nous sommes principalement focalisés sur des changements survenant dans des gènes déjà connus comme étant liés au cancer ou qui de par leur fonction pourraient jouer un rôle dans le développement du cancer. À ce jour, 127 patientes réparties sur 82 familles sont inclues dans l’étude et 48 exomes ont déjà été séquencés. Les résultats obtenus nous ont permis d’identifier un grand nombre de variants dans des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et certains variants dans des gènes jouant un rôle dans la prolifération cellulaire, le développement et le métabolisme. Chez de nombreux patients, plusieurs variants différents ont été identifiés, ce qui rejoint l’hypthèse de l’origine polygénique de cette maladie. Finalement, nous avons contacté d’autres membres atteints de la famille de patientes ayant un ou des variants jugés plus intéressants afin de réaliser des études de co-ségrégation. Breast cancer is the most frequent cancer and the second cause of cancer death among women. This disease has a complex etiology consisting of a combination between genetic and non-genetic factors. This master thesis focuses on the genetic part of this disease and more specifically on its hereditary origin, which represents 10 % of breast cancer cases. These hereditary forms are due to inactivated germline mutations present in tumor suppressor genes. BRAC1 and BRCA2 are the two mains ones. The proteins they encode play a major role in DNA repair mechanisms. Mutations on one of these genes confer a 10-20 fold increased lifetime breast cancer risk. However, only 10 to 20 % of family breast cancer cases have a mutation in one of these genes. Numerous other mutations in tumor suppressor genes involved in DNA repair, cell proliferation and metabolism (TP53, ATM, CHEK2, RAD51C and PALB2) have recently been discovered. All these identified genes can currently only explain 30% of the hereditary breast cancer cases. For some patients, more than one variant has been found. Studies which observe this kind of result assume that breast cancer cases might have a polygenic origin. When a hereditary origin is suspected in a family, a genetic test is performed. Routinely, mostly BRCA1 and BRCA2 are tested. The presence of a mutation can be used as a diagnostic test for the other family members. The 70 % of breast cancer family cases for which the genetic origin remains unexplained cannot benefit from this test. That is why this master thesis focuses on the identification of new predisposing genes of breast cancer. In order to identify these genes, we started with blood DNA samples from patients diagnosed with hereditary breast cancer with no mutation in BRCA1 or BRCA2.We sequenced their exomes with a high throughput sequencing technique. The bio-informatics analyses consisted of applied filters for short variants by priority orders to be at the origin of the disease. We mainly focused on variants present in genes that can play a role in cancer development. Results obtained allowed us to identify a huge number of variants in genes involved in DNA repair and some variants involved in proliferation, gene expression and metabolism. For many patients, more than one variant was identified, which corroborates the hypothesis of a polygenic origin of breast cancer. For these patients, we tried to correlate the different pathways affected and to understand their interaction. Finally, we contacted other patients’ affected family members who have interesting variants with the purpose of performing co-segregation studies.

Early Detection of Cancer --- Genes --- Breast Neoplasms --- Mutation