Abstract | Keywords | Export | Availability | Bookmark

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Le précurseur du peptide amyloïde (APP) occupe une place centrale dans la pathogénèse de la maladie d'Alzheimer (MA) étant donné que son clivage génère le principal constituant des plaques séniles, le peptide amyloïde (Aβ ). Un aspect précoce de la MA est le dysfonctionnement des mitochondries. En effet, des anomalies de la fonction mitochondriale telles que la diminution de l'activité des enzymes de la chaîne respiratoire, des altérations du contrôle de la qualité des mitochondries suite au dysfonctionnement de la mitophagie et la production d'espèces réactives dérivées de l'oxygène (ROS) apparaissent dans le cerveau de patients atteints de la MA. Les mitochondries pourraient avoir un rôle central dans les détériorations énergétiques et les dégâts oxydatifs des neurones. Dans ce contexte, des études ont mis en évidence que l'APP et le peptide A s'accumulaient dans les membranes mitochondriales, induisant des dégâts fonctionnels et structuraux. En considérant le lien établi dans la littérature entre le dysfonctionnement mitochondrial et l'APP dans la MA, nous avons pour objectif d'étudier le rôle physiologique précis de l'APP dans la fonction mitochondriale par l'étude de différents paramètres : la production d'ATP, le potentiel de membrane mitochondriale (ΔΨm) ainsi que les différences morphologiques et quantitatives des mitochondries dans des lignées dérivées de fibroblastes embryonnaires de souris (MEFs) et dans des cultures primaires de neurones exprimant ou non l'APP. Des données préliminaires obtenues dans le laboratoire avaient mis en évidence que les MEFs déficientes en APP présentent des altérations mitochondriales. Dans ce même modèle, nos résultats suggèrent que l'aspect et la distribution des mitochondries pourraient être différents comparé à leur contrôle respectif. Ceci pourrait s'expliquer par une perturbation du phénomène de fusion/fission mitochondriale faisant intervenir différents acteurs tels qu'OPA1 et MFN2, régulateur de la fission et DRP1, régulateur de la fusion. Dans ces cellules, nous avons observé une diminution du ΔΨm sans changement de la concentration d'ATP. La réexpression de l'isoforme 751 de l'APP dans les MEFs APPKO tend a restaurer partiellement ou complètement certains paramètres tels que la respiration basale, la respiration mitochondriale, la consommation d'02 dédié à la production d'ATP, la capacité de réserve et le potentiel de membrane mitochondriale.Toutefois, dans les neurones, l'aspect et la distribution des mitochondries ne semblent pas être modifiés en absence d'APP. Cependant, l'expression de DRPl semble diminuée dans les neurones APP KO. Nous avons également observés une diminution de la concentration d'ATP sans diminution du ΔΨm dans ces cellules. D'autre part, dans les neurones, la technologie Seahorse ne met pas en évidence un déficit de respiration mitochondrial en l'absence d'APP. Au contraire, les résultats obtenus montrent une tendance à l'augmentation des différents paramètres associés à la respiration mitochondriale dans les neurones n'exprimant pas l'APP.Les premiers résultats obtenus dans le cadre de ce projet donnent certaines indications sur le rôle possible de l'APP dans la fonction mitochondriale. The amyloid precursor protein (APP) constitutes a central part of the pathogenesis of Alzheimer disease (AD) considering its cleavage generates the main constituent of the senile plaques, the amyloid beta peptide (Aβ). An early sign of AD is the mitochondrial dysfunction. Abnormalities of the mitochondrial function such as impairment of oxidative phosphorylation and elevation of reactive oxygen species production appear in the brain of AD patients. Mitochondria are considered to play a critical role in oxidative stress and impaired energy metabolism in neurons. ln this context, studies have shown that APP and A peptide accumulation into the mitochondrial membrane leads to functional and structural impairments. Considering the link that has been established in the literature between the mitochondrial disruption and the APP in the AD, we aimed at studying the physiological role of APP in mitochondrial function. We used WT and APPKO cells lines to measure different markers reflecting mitochondrial activity: ATP production, mitochondrial membrane potential (ΔΨm), mitochondrial morphology related to the expression of fusion/fission proteins, and mitochondrial parameters reflected by oxygen consumption. Similar experiments were carried out in primary culture of neurons from WT and APPKO mice.Data obtained indicated that MEFs deficient in APP display overall mitochondrial deficits. More precisely, our results suggest that the appearance and the distribution of mitochondria could be different in MEFs deficient in APP which could be explained by a defect in mitochondrial fission/fusion. ln APPKO cell lines, we observed a decrease in the ΔΨm and but not in the concentration of ATP. The re-expression of APP isoform751 in MEFs APPKO tends to partially or totally rescue some mitochondrial parameters such as basal respiration, mitochondrial respiration, spare capacity, the ΔΨm and consumption of 02 associated to ATP production. ln neurons, the Seahorse technology does not reveal any mitochondrial deficit. On the contrary, data obtained indicate a rising trend in the different parameters associated to the mitochondrial respiration in neurons deficient in APP. Moreover, mitochondrial appearance and distribution did not seem to be modified in absence of APP. However, we observed a decrease in the production of ATP without modification of the ΔΨm in APP-deficient cells. The results obtained suggest that APP is involved in mitochondrial and cell bioenergetics function by mechanisms awaiting further investigation.

Amyloid beta-Protein Precursor --- Mitochondria --- Alzheimer Disease