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Le système HLA (human leucocyte antigens), qui signe le complexe majeur d’histocompatibilité humain, occupe une place centrale dans la défense de l’organisme vis-à-vis des agents infectieux, mais aussi dans les phénomènes de rejet de greffes d’organes. Les premières molécules HLA identifiées, les molécules HLA-A, -B et –C (classe I) et les molécules HLA-DR, -DQ, et –DP (classe II), sont des glycoprotéines de surface, capables de fixer et de présenter des peptides antigéniques aux lymphocytes T et d’enclencher des réactions immunitaires. Elles sont très polymorphes et constituent les antigènes majeurs d’histocompatibilité. Depuis quelques années, les techniques sérologiques qui permettent de les caractériser tendent a être remplacées par des techniques de biologie moléculaire, basées sur la PCR (polymerase chain reaction). Celles-ci ont permis, jusqu’à présent, de décupler le nombre d’allèles HLA connus. En fait, chaque spécificité sérologique recouvre plusieurs allèles. La redéfinition du polymorphisme HLA impose donc de réévaluer la notion de compatibilité tissulaire entre donneur et receveur.
Dans la première partie de ce travail, nous avons mis au point et comparé le typage des molécules HLA de classe II par deux techniques de biologie moléculaire. Nous avons montré qu’aucune de ces deux techniques de haute résolution ne permet d’identifier tous les allèles HLA et que toutes deux fournissent un grand pourcentage de typages ambigus. Pour obtenir des résultats non ambigus, l’association des deux techniques s’avère souvent efficace. Grâce à ces techniques combinées, nous avons détecté plusieurs allèles et haplotypes rares et évaluer leur fréquence, l’emploi de techniques de hautes résolution, ainsi que leur mise à jour régulière, s’imposent. Ces résultats illustrent également que le regroupement des allèles en groupes d’allèles de même spécificité sérologique soulève de nombreuses questions quant à la signification physiologique de cette classification.
dans la seconde partie du travail, nous avons étudié l’intérêt des techniques de typage de haute résolution, dans le cadre des greffes de moëlle et de reins. Nous avons typé, de façon prospective, des candidats receveurs de moëlle et leurs donneurs non apparentés et, de façon rétrospective, des receveurs de reins et leurs donneurs cadavres. Nous avons constaté qu’il s’avère virtuellement impossible d’obtenir une compatibilité tissulaire totale entre donneur et receveur, aussi bien pour les greffes de moëlle que pour les greffes de reins. De plus, pour les greffes de reins, les phénotypages ont montré que seuls 8 % des patients présentaient effectivement une identité HLA-DR avec leur donneur, alors que ce taux était évalué à 50% sur base des typages sérologiques.
Les données de la littérature montrent que, dans l’état actuel des connaissances, même de petites variations entre allèles HLA peuvent se révéler importantes. En effet, les expériences in vitro montrent que des molécules HLA codées par des allèles très proches peuvent différer dans leur capacité de fixation et de présentation des peptides. Les données cliniques concernant les greffés médullaires et les greffés rénaux corroborent ces résultats puisqu’elles montrent que des incompatibilités entre les allèles HLA appartenant au même groupe sérologique ou à des groupes différents, peuvent être à l’origine de rejet ou de réaction du greffon contre l’hôte.
Idéalement, donneur et receveur devraient présenter une identité HLA complète. Cependant, le polymorphisme HLA rend cet objectif impossible à atteindre en pratique. De plus, les différentes HLA ne sont pas les seuls facteurs intervenant dans les phénomènes de rejet. Des antigènes mineurs ainsi que des facteurs non spécifiques tels que de cytokines et des molécules d’adhésion y jouent un rôle très important.
Bien que les bénéfices liés à la compatibilité HLA soient limités, le recours aux techniques de biologie moléculaire pour typer tous les antigènes HLA avec un haut degré de précision paraît nécessaire. En effet, plusieurs études tendent à montrer que la compatibilité HLA doit se situer au niveau allélique pour améliorer statistiquement le décours de greffes. De plus, des typages précis permettraient de réaliser des greffes en connaissant la nature exacte des incompatibilités présentes. De tels typages devraient également permettre des études rétrospectives, incluant de grandes séries de greffes. Ces études devraient aboutir à la caractérisation précise des incompatibilités et à l’évaluation de leur impact en transplantation. Ainsi, on pourrait, peut-être, identifier des incompatibilités particulièrement immunogènes et, aussi, mieux comprendre les phénomènes de rejet et de tolérance.

Major Histocompatibility Complex --- Genetic Techniques --- Transplantation --- Graft Rejection

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The major histocompatibility complex (MHC) genes are involved in the immune system's response to tumour and infected cells and in generating an immune response. This book brings together basic aspects of the regulation of MHC antigens with important clinical applications (in viral infection, viral oncology, cancer biology and autoimmunity). There is a strong emphasis on situations where MHC expression is modulated (either stimulated or repressed). The book's major themes are: the mechanisms of MHC expression explored at several levels including the transcription and translation of MHC genes and the insertion of MHC protein molecules into plasma membranes; the effect of cytokines on MHC expression both in the aetiology of certain diseases and in possible immunotherapeutic approaches to disease; and the use of gene therapy to modify MHC expression in cancer cells, and thereby cause tumour rejection.

Major histocompatibility complex. --- Immunopathology. --- Immunotherapy. --- Cancer --- Immunological aspects.

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Histocompatibility. --- Immune response. --- Major Histocompatibility Complex. --- Virus Diseases --- Immunität (Medizin). --- MHC. --- immunology. --- MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX --- VIRUS DISEASES --- IMMUNOLOGY

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Plusieurs groupes au laboratoire ont entrepris d’identifier les antigènes présentées à la surface des cellules tumorales et reconnus par des lymphocytes T cytolytiques. Certains d’entre eux ont été caractérisés, ce sont des peptides codés par les gènes MAGE, BAGE, RAGE et GAGE, présentés en association avec des molécules HLA de classe I. Compte tenu de leur expression spécifique à la surface de cellules tumorales, ces antigènes pourraient servir de cibles pour un traitement d’immunothérapie active spécifique du cancer.
Lors de ce travail, nous avons tenté d’identifier de nouveaux antigènes codés par les gènes MAGE et BAGE. A partir des séquences protéiques, nous avons sélectionné des peptides contenant des acides aminés susceptibles de servir de résidus d’ancrage dans la fente de la molécule HLA et nous avons testé leur affinité pour la molécule HLA. Ensuite, des lymphocytes activés ont été utilisés comme cellules présentatrices de peptides pour induire in vitro la prolifération et la différenciation de CTL spécifiques. Nous avons obtenu des CTL reconnaissant un peptide synthétique, codé par MAGE-4 et présenté par la molécule HLA-A201, mais incapables de reconnaître des cellules exprimant conjointement la molécule HLA-A201 et le gène MAGE-4. Devant cet échec, nous avons sélectionné d’autres peptides à partir des séquences des protéines MAGE en se basant sur la contribution de chaque acide aminé d’un peptide dans sa liaison à la molécule HLA. Nous avons testé l’affinité de la liaison entre les peptides et la molécule HLA-A201, puis nous avons tenté de générer des CTL spécifiques des peptides présentés par des lymphocytes T activés. Nous avons obtenu cette fois aucune population de CTL capable de reconnaître les peptides

T-Lymphocytes, Cytotoxic --- Major Histocompatibility Complex --- HLA Antigens --- Culture Techniques --- Peptides

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Adenoviruses, Human --- Antigens, Viral, Tumor --- Major Histocompatibility Complex --- Oncogene Proteins, Viral --- Cell Transformation, Neoplastic --- genetics --- metabolism