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La toxicomanie est définie, d'après l'Organisation Mondiale de la Santé, comme un ensemble de plusieurs éléments: une envie importante de consommer le produit considéré, une tolérance s'installant progressivement, une dépendance psychologique et/ou physique et une détérioration de la vie du patient attribuable à sa consommation.
Un individus possédant des prédispositions génétiques à une toxicomanie aura un génome dont les gènes le rendront vulnérable vis à vis de cette état.
De nombreuses drogues circulent à travers le monde dont certaines engendrent une dépendance physique ou psychique.
Bien que l'on associe bien souvent le mot drogue au mot illicite, il ne faut pas oublier que les drogues ne se limitent pas à l'héroïne, au cannabis ou à la cocaïne et que des substances, habituellement consommé par la population, peuvent conduire à une toxicomanie. Il est question ici de produits tels que l'alcool ou la nicotine, en vente libre partout dans le monde. Les gènes expriment les enzymes, les récepteurs ou encore les transporteurs impliqués dans la réponse de l'organisme suivant la prise d'une substance. Si un des gènes d'un individu est exprimé de telle façon que l'enzyme, par exemple, soit surexeprimée, tronquée ou super-active, la réponse de l'organisme pourra être modifiée. Et donc, on peut supposer que si cette modification génétique possède un impact suffisamment important, l'addiction à la substance pourra être également modifiée.
Il existe de nombreux gènes, on peut diviser la toxicogénomique en trois catégories. Premièrement, on peut observer les interactions entre la substance et sa pharmacocinétique. L'absorption ou le métabolisme pouvant être modifié par, entre autres, les enzymes dégradant la substance.
Ensuite, des individus peuvent se différencier vis à vis d'une substance par rapport à la pharmacodynamie de celle-ci. Par exemple, les récepteurs qu'elle va cibler et qui dont l'expression peut être modifiée en fonction du patrimoine génétique.
Enfin, des différences peuvent se présenter au niveau postrécepteurs. Donc il s'agirait des processus de régulation, des récepteurs présynatiques ou encore des processus de dégradation. Les drogues sont nombreuses et variée, et les modification génétique pouvant modifier leur réponse sont nombreuses. Afin d'illustrer au mieux le concept de prédispositions génétiques à la toxicomanie, deux substances seront présentées, l'alcool et la cocaine

Genetic Predisposition to Disease --- Alcoholism --- Cocaine-Related Disorders

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This master thesis resumes the evolution over time of the thienopyridines c1ass. Initially, we review, in general, the different stages of primary hemostasis. Afterwards, we put our attention on the aspects of arterial thrombosis and its pharmacologic treatments.
ln a second step, we describe the pharmacological target of this c1ass of medicine and their mechanism of action at molecular level. After a short description about tic1opidine, the first thienopyridine which have been marked, we detail the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the c1opidogrel. We specially talk about the resistance of which it is subject. We develop the problems bind to the polymorphism of certain CYP and about the interactions with the proton pump inhibitors. The different ways that are conceivable to counter the resistance like the increase of loading dose and maintenance dose, the genotyping or yet the transition to a new thienopyridine (prasugrel) are finally discussed.
As a last point, a comparison of the benefit/risk ratio between prasugrel and c1opidogrel is proposed. Ce mémoire décrit l'évolution au cours du temps de la classe des thiénopyridines.
Dans un premier temps, nous allons, de manière générale, passer en revue les différentes étapes de l'hémostase primaire. Nous allons ensuite nous intéresser aux différents aspects de la thrombose artérielle ainsi qu'à ses traitements pharmacologiques.
Dans un second temps, nous allons décrire la cible pharmacologique de cette classe de médicaments ainsi que leur mécanisme d'action au niveau moléculaire. Après une brève description de la ticlopidine, première thiénopyridine à avoir été commercialisée, nous détaillerons les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du clopidogrel. Une attention particulière sera portée au phénomène de résistance dont il fait l'objet. Les problèmes liés au polymorphisme de certains cytochromes ainsi que les interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs de pompe à protons seront développés. Les différents moyens qui peuvent être envisagés afin de pallier à cette résistance comme l'augmentation de la dose de charge et d'entretien, le génotypage ou encore le passage à une nouvelle thiénopyridine (le prasugrel) seront enfin abordés.
En dernier lieu, une comparaison du rapport bénéfice/risque du clopidogrel avec celui du prasugrel sera proposée.

Thrombosis --- prasugrel --- clopidogrel --- Thienopyridines --- Hemostasis

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Since the very recent discovery of mutations in the physiopathology of non-small­ cell lung cancer, research has greatly evolved in terms of molecular diagnosis technologies as well as in the development of targeted therapies, with tyrosine kinase inhibitors being the topic of this thesis. Currently, those two fields combined have become an essential role into routine clinical practice, leading to the possibility of a more personalized medicine. Nowadays, when advanced non-small-cell lung cancer, with adenocarcinoma subtype, is diagnosed, molecular diagnosis in order to detect EGFR, ALK and ROSI genetic alteration is being carried out. If a "positive" mutation is found, a tyrosine kinase inhibitor will be given as first-line treatment. Within this context, those molecules offer better efficiency and security than conventional chemotherapy, and improve the patient's quality of life. Despite obvious benefits of these therapies, acquired resistance during treatment poses considerable challenges subject to many ongoing studies. Depuis la récente découverte de mutations impliquées dans la physiopathologie du cancer du poumon non-à-petites cellules, les recherches ont évolué et continuent d'évoluer de manière considérable, autant en ce qui concerne les techniques d'analyse moléculaire que le développement de thérapies ciblées, dont les inhibiteurs de tyrosine kinase qui constituent le sujet de ce travail. A ce jour, l'association de ces deux domaines est devenue indispensable dans la pratique clinique routinière, et ce, dans le but de se diriger vers une médecine plus personnalisée. En effet, à l'heure actuelle, en cas de diagnostic de cancer pulmonaire non-à­ petites cellules en stade avancé et avec pour sous-type histologique l’adénocarcinome, une analyse moléculaire est réalisée afin de vérifier la présence éventuelle d'altérations génétiques sur les gènes EGFR, ALK et ROSI. Si tel est le cas, c'est un inhibiteur de tyrosine kinase qui sera donné en première intention de traitement. En effet, dans ce cadre, ces molécules s'avèrent plus efficaces que .la chimiothérapie conventionnelle ainsi qu'elles démontrent un profil de sécurité nettement meilleur et améliorent la qualité de vie du patient. Malgré ces importants bénéfices, l'apparition de résistances à ces thérapies au cours du traitement représente un challenge considérable sur lequel de nombreuses études se penchent.

Protein-Tyrosine Kinases --- Protein-Tyrosine Kinases --- Adenocarcinoma, Bronchiolo-Alveolar --- Molecular Targeted Therapy

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En toxicologie industrielle et environnementale, les méthodes de surveillance biologique et les valeurs limites biologiques appliquées jusqu’à présent, ont été développées en supposant qu’il n’existait pas de variations significatives entres les individus.
Les résultats d’études préliminaires menées au laboratoire sur un groupe de volontaires exposés par inhalation au styrène ont indiqués que les niveaux des biomarqueurs d’exposition à ce toxique semblaient sous l’influence de polymorphismes génétiques de la P-glycoprotéine (P-gp), une protéine ATP dépendante largement impliquée dans la régulation de l’absorption de nombreux médicaments.
Dans le cadre de ce mémoire, nous avons voulu vérifier, dans u premier temps si le styrène était effectivement un substrat de la P-gp, ce qui permettrait d’apporter une explication directe aux observations réalisées chez les volontaires. Pour ce faire, des expériences ont été réalisées in vivo, en utilisant des souris (knock-out (déficientes pour le gène mdr1a/1b, codant pour la P-gp) qui ont été exposées au styrène.
Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’implication de la P-gp dans l’excrétion des acides mercapturiques spécifiques du styrène (PHEMAs), en utilisant des rats dont l’activité de la P-gp était inhibée par l’administration d’un inhibiteur spécifique, le PSC833. Au préalable, nous avons du mettre au point et valider une méthode analytique basée sur la méthodologie LC-MS/MS permettant de quantifier les PHEMAs dans l’urine des rats.
Les résultats obtenus ont montré que la P-gp n’est pas impliquée dans le transport du styrène ou de ses acides mercapturiques spécifiques. Nous avons par ailleurs montré que les souris mdr 1a/1b knock-out sur-exprimaient le CYP2E1 et, dans une moindre mesure, le CYP2B10 au niveau hépatique. Cette observation est importante pour interpréter correctement, dans le futur, les résultats expérimentaux obtenus avec des modèles de souris mdr 1a/1b knock-out.
Etant donné que la P-gp ne semble pas être impliquée dans la régulation de l’absorption du styrène, une explication alternative à l’observation initiale chez les volontaires pourrait être un déséquilibre de la liaison entre les polymorphismes de la P-gp et les polymorphismes au niveau d’autres protéines impliquées dans le devenir biologique du styrène

P-Glycoprotein --- Styrene

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Tobacco smoking is well known cause of health problems. In order to treat tobacco use and dependence, it is important to use appropriate interventions that will increase the like hood of successful quitting and preventing relapse to tobacco use.
Psychological and physical nicotine dependence due to tobacco consumption could explain the weaning difficulties of smoking cessation and the frequency of the relapse.
The aim of this study was to evaluate the importance of the physical dependence and the tobacco smoke compounds absorption and to study the influence of some clinical and biological parameters on smoking cessation. For this purpose, various questionnaires (smoking status, Fagerström test, HAD test) have been completed by a population of 184 adults smokers willing to quit tobacco use. Different biological markers have been measured: CO levels in expired breath, salivary thiocyanates, urinary and blood cotinine and trans-3’-hydroxycotinine, leptin and MHPG plasmatic levels and some CYP2E1 and CYP2A6 polymorphiosms.
The different biological parameters of tobacco smoke exposition are well correlated (r = 0,44-0,76; p<0,001), excepted for the salivary thiocyanates. There is also a good correlation between these parameters and clinical data (r = 2,20-0,44; p<0,01). The best correlation was to observed between urinary and blood cotinine concentrations (r = 0,76; p<0,001).
The allelic frequencies for CYP2A6 and CYP2E1 polymorphisms are similar to those observed in the literature. Despite modification of urinary and blood cotinine and trans-3’-hydroxycotinine concentrations by some CYP2A6 and CYP2E1 allelic variants, those don’t seems to be linked to nicotine dependence.
Leptin concentration, higher in women, is well correlated with clinical data. After tobacco smoke cessation, the mean weight gain is 3,5 kg, without significant difference between males and females.
The abstinence rate is about 31% within 1 year as observed in the literature. Excepted a high leptin levels, none of the studies clinical and biological factors seems to influence significantly smoking cessation or tobacco use relapse Le tabagisme est une cause bien connue de problèmes pour la santé. Pour lutter efficacement contre le tabagisme, il faut des moyens de sevrage et de prévention de la rechute efficaces. Les dépendances psychologique et physique à la nicotine induites par la consommation de tabac pourraient expliquer les difficultés de sevrage et la fréquence des rechutes.
L’objectif de ce travail a été d’évaluer le degré de dépendance physique et d’imprégnation à certains composés de la fumée de tabac et d’étudier l’influence de divers paramètres cliniques et biologiques sur le sevrage tabagique. Dans ce but, divers questionnaires (statut tabagique, test de Fagerström, test HAD) ont été remplis par une population de 184 fumeurs adultes désirant arrêter de fumer. Différents marqueurs biologiques ont été étudiés : le taux de CO dans l’air expiré, les thiocyanates salivaires, la cotinine et la trans-3’-hydroxycotinine dans l’urine et le sang, les taux de leptine et de MHPG plasmatiques ainsi que certains polymorphismes du CYP2A6 et du CYP2E1.
Les différents paramètres biologiques de l’exposition à la fumée de tabac corrèlent bien entre eux (r variant de 0,44 à 0,76 ; p<0,001) et avec les données cliniques (r variant de 0,20 à 0,39 ;p<0,01), à l’exception des thiocyanates qui ne corrèlent pas significativement avec la cotinine et la trans-3’-hydroxycotinine urinaires, le test de Fagerström ainsi que le nombre de cigarettes fumées par jour. La meilleure corrélation est obtenue entre la cotinine sanguine et cotinine urinaire (r = 0,76 ; p<0,001).
Les fréquentes alléliques des polymorphismes du CYP2E1 correspondent à celles observées dans la littérature. Malgré que les concentrations urinaires et sanguines de cotinine et de trans-3’-hydroxycotinine soient modifiées par la présence de certains polymorphismes du CYP2A6 (*2, 4C, 9) et du CYP2E1 (*1D), ceux-ci ne semblent pas impliqués dans le phénomène de la dépendance à la nicotine.
La concentration en leptine, plus élevée chez les femmes, est bien corrélée avec les données cliniques. A l’arrêt du tabac, la prise de poids moyenne est de 3,5 kg, sans différence significative entre les deux sexes.
Le pourcentage de réussite, de l’ordre de 31% à 1 an, est comparable à celui décrit dans la littérature.
Aucun des facteurs cliniques ou biologiques étudiés, à l’exception d’une concentration élevée en leptine, ne semblent influencer de manière significative l’arrêt ou la rechute du sevrage tabagique

Smoking Cessation --- Recurrence