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Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale particulièrement agressive, classée comme grade 4 par l’OMS. L’agressivité est notamment médiée par le microenvironnement tumoral (TME) immunosuppressif, comportant des TAMMs de phénotype M2-like pro-tumoral/anti-inflammatoire. L’immunosuppression est également médiée par la voie de signalisation CXCL12/CXCR4, qui est responsable du recrutement des TAMMs vers le site tumoral et de leur polarisation en phénotype M2- like. Les TAMMs sont également connus pour leur capacité de phagocytose, fonction importante dans le cadre de la réponse immunitaire face aux tumeurs. Cette fonction est cependant altérée par la tumeur, notamment par l’axe de signalisation CD47/SIRP. Le traitement standard n’étant pas efficace, d’autres solutions thérapeutiques sont étudiées, telles que la virothérapie oncolytique. Le virus oncolytique oHSV- 1 utilisé dans cette étude est armé de la chimiokine CXCL12 mutée (oHSV-P2G), permettant d’inhiber la voie CXCL12/CXCR4. Les objectifs principaux sont d’évaluer l’impact du virus oHSV-P2G sur la polarisation des TAMMs et sur leur capacité de phagocytose. L’hypothèse de travail suggère que le virus oHSV-P2G induit un phénotype M1-like pro-inflammatoire/antitumoral et augmente la phagocytose.
L’étude est réalisée sur la microglie, représentée par la lignée cellulaire HMC3, et sur les macrophages, différenciés à partir de monocytes primaires (MDMs). Le virus est étudié au travers de milieu conditionné (mP2G), permettant de visualiser l’impact de la molécule P2G en tant que telle. La polarisation des cellules est analysée par transcriptomique (RT-qPCR) et la phagocytose par cytométrie en flux (FACS).
L’IFNg a induit une polarisation M1-like des macrophages et de la microglie, tandis que l’IL4 a induit une polarisation M2-like moins soutenue. Le milieu mP2G a inversé le phénotype M2-like des HMC3, induit par le milieu conditionné non infecté (mNI) mimant le TME de la tumeur. Il a cependant diminué leur capacité de phagocytose de l’amyloïde et de cellules de GBM (GB138). En revanche, mP2G n’a pas influencé le phénotype des MDMs, mais a également diminué leur capacité de phagocytose.
Le virus oHSV-P2G a déjà montré sa capacité à inhiber la migration des GSCs et à améliorer le pronostic vital de souris in vivo, et il a montré dans ce travail sa capacité influencer la microglie vers un phénotype M1-like. Ces résultats encouragent son utilisation dans le cadre de traitements contre le GBM, même si des recherches supplémentaires sont nécessaires concernant les macrophages et la phagocytose.

Glioblastome --- Virus oncolytique --- CXCL12/CXCR4 --- Macrophages --- Microglie --- Sciences du vivant > Biochimie, biophysique & biologie moléculaire

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Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare and aggressive cancer arising in the
mesothelial cells of the pleura, mostly after asbestos exposure. Patients overall survival
remains poor and treatments are only palliative. In 2020, the Food and Drug Administration
(FDA) approved an immunotherapeutic treatment combining two immune checkpoint
inhibitor drugs, nivolumab and ipilimumab, respectively anti-programmed cell death (PD)-1
and anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein (CTLA)-4. Macrophages are versatile
immune cells, able to polarise into two contrary phenotypes (M1 and M2), according to
environmental stimuli. Both phenotypes can exert opposite functions on tumour growth and
inflammation regulation. In MPM, tumour-associated macrophage (TAM) infiltration in the
tumour microenvironment (TME) is correlated with poorer prognostic. Meanwhile, a high
peripherical blood eosinophil count has been related to inferior survival in MPM patients.
Therefore, this master thesis aims to study the impact of human eosinophil supernatant on
primary macrophage cytotoxicity towards MPM cells in an immunotherapeutic context.
Results demonstrate that eosinophils downregulate PD-1 and PD-ligand (PD-L)-1 expression
in polarised macrophages. Le Mésothéliome Pleural Malin (MPM) est un cancer rare et agressif qui survient dans les
cellules mésothéliales de la plèvre, principalement après une exposition à l’amiante. La survie
globale des patients demeure faible et les traitements ne sont donnés qu’à titre palliatif. En
2020, l’Administration de l’Alimentation et des Médicaments a approuvé le traitement
immunothérapeutique qui combine deux médicaments inhibiteurs de points de contrôle
immunitaire, nivolumab et ipilimumab, respectivement anti-mort cellulaire programmée
(PD)-1 et anti-protéine associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA)-4. Les macrophages
sont des cellules immunitaires polyvalentes, capables de se polariser en deux phénotypes
contraires (M1 et M2), en fonction des stimuli environnementaux. Ces deux phénotypes
peuvent exercer des fonctions opposées dans la croissance tumorale et la régulation de
l’inflammation. Dans le MPM, l’infiltration des macrophages associés à la tumeur dans le
microenvironnement tumoral corrèle avec un prognostique plus faible. D’autre part, un taux
d’éosinophiles élevé dans le sang périphérique est lié à une survie inférieure chez les patients
atteints de MPM. Par conséquent, ce mémoire vise à étudier l’impact du surnageant
d’éosinophiles humains sur la cytotoxicité des macrophages primaires envers les cellules de
MPM dans un contexte d’immunothérapie. Les résultats démontrent que les éosinophiles
régulent à la baisse l’expression de PD-1 et de PD-ligand (PD-L)-1 chez les macrophages
polarisés.

Mesothelioma --- Cancer --- Immunotherapy --- Macrophages --- Eosinophils --- Sciences de la santé humaine > Oncologie --- Sciences du vivant > Biochimie, biophysique & biologie moléculaire