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Le profil agoniste partiel de l'aripiprazole sur les récepteurs dopaminergique a en premier lieu été démontré sur un modèle cellulaire en mesurant l'accumulation d'AMPc. Cependant, sur le tissu le profil agoniste partiel de cette substance n'a toujours pas pu être confirmé malgré les nombreux essais biochimiques et les variations de conditions expérimentales. Il est suggéré que la réponse fonctionnelle de l'aripiprazole dépend fortement de l'environnement expérimental.En se basant sur cette hypothèse, nous avons choisi d'étudier l'influence des substances hétérologues sur la réponse dopaminergique sur des membranes de striatum de rats. En effet, il y a de plus en plus d'évidence que certaines substances endogènes telles que les substances adénosinergiques, glutamatergiques et cannabinoïdes ont un impact sur de nombreuses pathologies telles que la schizophrénie et la maladie de Parkinson. Notre hypothèse de travail est que les substances non dopaminergiques pourraient modifier laréponse fonctionnelle des ligands dopaminergiques et pourraient avoir un impact sur le profil agoniste partiel de l'aripiprazole.Nos résultats montrent que les substances adénosinergiques sont capables de modifier la réponse fonctionnelle des ligands dopaminergiques mais celles-ci sont aussi capables de révéler le profil agoniste partiel de l'aripiprazole. Nous insistons encore une fois sur le fait que le profil pharmacodynamique de l'aripiprazole peut être affecté par des modifications de l'environnement cellulaire tels que une co-incubation ou un prétraitement avec des substances non dopaminergiques. Ces résultats révèlent l'importance thérapeutique à cibler des voies non dopaminergiques pour moduler la réponse des antipsychotiques. The partial agonist profile of the novel antipsychotic aripiprazole at D2 receptors was first demonstrated in cellular models by measuring cAMP accumulation. However, on animal tissues, several biochemical assays and experimental conditions failed to unravel the partial agonist profile of aripiprazole. lt was suggested that the functional response to aripiprazole was highly dependent on the experimental paradigm . Herein, the influence of heterologous substances on dopaminergic response was examined on rat brain membranes. Indeed, increased evidences suggest that endogenous compounds such as serotonin, adenosine and glutamate may have an impact in numerous dopaminergic diseases, such as schizophrenia and Parkinson's disease. Our working hypothesis is that non dopaminergic compounds may modify the functional response to dopamine ligands and have an impact on the partial agonist profile of aripiprazole. Our results show that some non-dopaminergic substances are able to unravel the partial agonist profile of aripiprazole in a concentration-dependent manner. In contrast, those substances do not modify the response to either dopamine or (-)-3PPP (a low efficacy partial agonist). Our data suggest that the partial agonist profile of aripiprazole can be evidenced ex vivo on rat brain membranes. Moreover, we have emphasized once again the particular pharmacodynamics profile of aripiprazole which can be affected by a modification of cellular environment such as co-incubation or a pretreatment with non-dopaminergic compounds. These data highlight the importance of therapeutically targeting non dopaminergic pathways in order to modulate the responses to antipsychotic. More generally, heightened attention should be given to drug interactions especially with compounds showing complex functional profile like aripiprazole.

aripiprazole --- Antipsychotic Agents --- Antipsychotic Agents

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Dementia is a neurodegenerative disease. Different varieties of the disease exist: Alzheimer's disease, vascular dementia and dementia with Lewy bodies. Ali involve cognitive, motor and behavioral disorders. To improve the quality of life of the patients, antipsychotics are commonly used. These are of two classes: conventional (first generation) and atypical (second generation).The purpose of this master thesis is to summarize the existing literature about the side effects caused in demented elderly by four second-generation antipsychotics: aripiprazole, olanzapine, quetiapine and risperidone. Various studies and meta-analyzes highlight several aspects. First, for the population insane, olanzapine and risperidone appear to induce more side effects (extrapyramidal syndrome, sedation, weight gain, cognitive decline) than the two other antipsychotics studied. Then, the dementia patients seem more prone to cognitive decline compared to pediatric and adult populations, after treatment with these two neuroleptics. Instead, extrapyramidal syndromes appear Jess pronounced in people with dementia after being treated with aripiprazole, risperidone or quetiapine. Sedation is induced in patients with dementia. They are also less susceptible to weight gain than the other two populations. Lately, neuroleptics (ail classes) increase the risk of cerebrovascular mortality.Current treatment guidelines recommend the removal of antipsychotics in people with dementia, the use of a low dose for a short time and implementation of non-pharmacological interventions. La démence est une maladie neurodégénérative. Il en existe différents types: la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire et la démence à corps de Lewy. Toutes impliquent des troubles cognitifs, moteurs et comportementaux. Afin d'améliorer la qualité de vie des patients, les neuroleptiques sont couramment utilisés. Ceux-ci sont de deux classes : les classiques (première génération) et les atypiques (deuxième générations).Le but de ce mémoire est de faire une synthèse de la littérature existante, concernant les effets secondaires engendrés chez les populations âgées et démentes par quatre neuroleptiques de deuxième génération : aripiprazole, olanzapine, quétiapine et rispéridone. Les différentes études et méta-analyses mettent en évidence plusieurs aspects. Premièrement, pour la population démente, l'olanzapine et la rispéridone semblent induire plus d'effets secondaires (syndrome extrapyramidal, sédation, prise de poids, déclin cognitif) que les deux autres neuroleptiques étudiés. Ensuite, la population démente semble plus sujette à un déclin cognitif par rapport aux populations pédiatriques et adultes, après un traitement avec ces deux mêmes neuroleptiques. Au contraire, les syndromes extrapyramidaux apparaissent de manière moins prononcée dans la population démente suite à l'utilisation d'aripiprazole, de rispéridone ou de quétiapine. La sédation est plus induite chez les patients déments. Ceux-ci sont également moins exposés à la prise de poids que les deux autres populations. Dernièrement, les neuroleptiques (toutes classes confondues) augmentent les risques cérébrovasculaires et de mortalité.Les recommandations thérapeutiques actuelles préconisent l'éviction des neuroleptiques chez les personnes atteintes de démence, une utilisation à faible dose, de courte durée et la mise en place d' interventions non-pharmacologiques.

Dementia --- Antipsychotic Agents --- Aged

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Antipsychotic drugs. --- Antipsychotic agents --- Antipsychotics --- Major tranquilizers --- Major tranquilizing agents --- Major tranquilizing drugs --- Neuroleptic agents --- Neuroleptic drugs --- Neuroleptics --- Neurolepts --- Tranquilizing drugs, Major --- Psychotropic drugs --- Psychoses --- Chemotherapy