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X-ray spectroscopy. --- Cement.

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X-ray spectroscopy. --- Cement.

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X-ray spectroscopy. --- X-ray lasers. --- Lasers, X-ray --- Nuclear-pumped lasers --- Emission spectroscopy, X-ray --- Energy dispersive x-ray spectroscopy --- Excitation analysis, Fluorescent --- Fluorescence analysis, X-ray --- Fluorescent excitation analysis --- Fluorescent x-ray spectroscopy --- X-ray emission spectroscopy --- X-ray fluorescence analysis --- XES (X-ray emission spectroscopy) --- Spectrum analysis

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The two main hallmarks of Alzheimer disease (AD) are neurofibrillary tangles and senile plaques. Neurofibrillary tangles are intracellular lesions composed of hyperphosphorylated protein Tau.Senile plaques are extracellular lesions which conta in a core of amyloid 13 peptide (Al3) produced by the cleavage of its precursor protein,APP.Genetie polymorphisms found in genes encoding proteins involved in cholesterol metabolism like apolipoprotein E (ApoE), ATP-binding cassette transporter subfamily A, member 1(ABCAl), 24- cholesterol hydroxylase were associated with AD. A link was therefore established between cholesterol homeostasis and AD. Recently, it was shown in the laboratory that a slight overexpression of the neuronal isoform of human APP {hAPP) in cultured cortical neurons reduces cholesterol turnover. lndeed, overexpression of hAPP leads to a reduction of transcription of genes encoding the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) and the 24-cholesterol hydroxylase, implicated in cholesterol synthesis and hydroxylation, respectively.lt is well known that AD is characterized by a massive neuronal loss underlying lack of neuronal activity. lt was shown in the laboratory that neuronal cholesterol turnover is necessary for neuror.al activity. ln particular, spontaneous neuronal activity is inhibited either by overexpression of hAPP or by treatment with an HMGCR inhibitor, mevastatin, both leading to a reduction of cholesterol turnover. Furthermore, recent publications have shown that neuronal activity is tightly linked to Al3 secretion. lndeed, increased or decreased neuronal activity resulted in increased or decreased Al3 secretion,respectively.ln order to induce cholesterol turnover and consequently increase the neuronal activity, hAPP expressing cortical neurons were treated with GW3965, a synthetic agonist of Liver X Receptors (LXR). LXR receptors are transcription factors regulating the expression of genes implicated in different cellular mechanisms including cholesterol transport and homeostasis.Firstly, we show that GW3965 treatment increases neuronal expression of LXR direct target genes encoding SREBPl,ABCAl and ApoE. Secondly, in hAPP expressing neurons expression of genes encoding HMGCR and 24-cholesterol hydroxylase is partially restored by GW3965 treatment. Moreover, GW3965 treatment restores and increases activity in hAPP expressing neurons and control neurons, respectively. Finally, this increase of neuronal activity results in an increase of Ab3 secretion. La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par 2 types de lésions cérébrales: les dégénérescences neurofibrillaires et les plaques séniles. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions intracellulaires principalement constituées de la protéine Tau hyperphosphorylée. Les plaques séniles sont extracellulaires et contiennent un noyau de peptide amyloïde (A}, issu du clivage séquentiel de sa protéine précurseur APP. Des polymorphismes génétiques dans les gènes codant des protéines intervenant dans le métabolisme du cholestérol telles que l'apolipoprotéine E (ApoE), le transporteur de type ATP-binding cassette sous-famille A, membre 1(ABCAl}, la 24-cholestérol hydroxylase ont été associés à la MA. Ainsi un lien potentiel entre l'homéostasie du cholestérol et les mécanismes conduisant au développement de la MA semble exister. Récemment il a été montré au laboratoire qu'une légère surexpression de l'isoforme neuronale de I'APP humaine (APPh) dans des neurones en culture diminue le turn-over du cholestérol. En effet, la transcription des gènes codant la 3-hydroxy-3-methyl glutaryl­ coenzyme A réductase (HMGCR} et la 24-cholestérol hydroxylase, enzymes impliquées respectivement dans la synthèse et l'hydroxylation du cholestérol est diminuée en présence d'APPh. Par ailleurs, la MA est accompagnée d'une neurodégénérescence massive qui est à l'origine d'un déficit d'activité neuronale. Récemment il a été montré au laborato ire qu'il existe un lien entre le turn-over du cholestérol neuronal et l'activité neuronale. Plus précisément, lorsque le turn-over du cholestérol neuronal est réduit par la surexpression d'APPh ou inhibé par la mévastatine, un inhibiteur de l'HMGCR, l'activité neuronale spontanée est perdue. De manière intéressante, des travaux ont montrés que l'activité neuronale régule la sécrétion d'A[3. En effet, la sécrétion d'A est augmentée ou diminuée lorsque l'activité neuronale est stimulée ou inhibée,respectivement. Afin de réactiver le turn-over neuronal du cholestérol et par conséquent l'activité neuronale, nous avons traité des neurones en culture exprimant I'APPh avec un agoniste synthétique des récepteurs LXR (Liver X Receptor}, le GW3965. Les LXR sont des facteurs de transcription, contrôlant l'expression des gènes impliqués dans le transport et l'homéostasie du cholestérol. Nous montrons tout d'abord que le tra itement au GW3965 augmente l'expression neuronale des gènes cibles directs des LXR codant I'ApoE, ABCAl et SREBPl. D'autre part, dans les neurones exprimant l'APPh, l'expression des gènes codant l'HMGCR et la 24-cho lestérol hydroxylase, et par conséquent le turn-over du cholestéro l, sont restaurés en présence de GW3965. En outre, le traitement au GW3965 restaure l'activité dans les neurones surexprimant I'APPh et la potentialise dans les neurones contrôles. Cet effet positif du traitement sur l'activité neuronale est par ailleurs accompagné d'une augmentation de la sécrétion d'A[3 secrétion.

Alzheimer Disease --- liver X receptor --- Cholesterol

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Metabolic Syndrome X --- Fetus --- Pregnant Women