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Eukaryotic cells express efflux pumps capable of expelling a wide variety of drugs. Previous studies from our laboratory have demonstrated that Ciprofloxacin, a Fluoroquinolone, is substrate for a Mrp transporter in J774 macrophages and that chronic exposure of these cells to Ciprofloxacin selects for resistant cells that over-express Mrp2 and Mrp4.
The aim of this work is to examine in wild-type and Ciprofloxacin-resistant macrophages the potential competition between Ciprofloxacin and some preferential substrates of Mrp2 and Mrp4, to better characterize the transporter of this Fluoroquinolone. The selected substrates are PMEA (Adefovir), Saquinavir and Ritonavir which are antiviral agents belonging respectively to the class of Nucleotidic Reverse Transcriptase Inhibitors and Protease Inhibitors. PMEA is described so far as a substrate for MRP4 and MRP5; Saquinavir and Ritonavir, for MRP1 and MRP2. These competition studies showed that:
- Ciprofloxacin and PMEA accumulation is markedly reduced in Ciprofloxacin-resistant cells;
- High concentrations of the PMEA prodrug, Bis(POM)PMEA, and of Saquinavir increase Ciprofloxacin accumulation, in both cell types;
- Ritonavir does not affect Ciprofloxacin accumulation;
- Ciprofloxacin increase PMEA accumulation in both cell types. Our data therefore suggest that Ciprofloxacin and PMEA are both substrates and inhibitors of a same transporter overexpressed in Ciprofloxacin-resistant cells, while Saquinavir is only inhibitor of the same transporter. These data confirm the fact that the Ciprofloxacin transporter is truly a multidrug transporter and highlight potential drug interactions between Ciprofloxacin and antiviral agents, due to competition for transport Les cellules eucaryotes expriment des pompes à efflux capables d’expulser un grand nombre de médicaments. Les travaux antérieurs du laboratoire ont montré que la Ciprofloxacine, une Fluoroquinolone, était substrat d’un transporteur Mrp dans les macrophages J774 et que l’exposition chronique de ces cellules à la Ciprofloxacine sélectionnait des cellules résistantes surexprimant la Mrp2 et la Mrp4. Le but de notre travail est d’examiner dans les macrophages sauvages ou résistants la compétition potentielle entre la Ciprofloxacine et des substrats préférentiels de Mrp2 et Mrp4, afin de mieux caractériser le transporteur de cette Fluoroquinolone. Les trois substrats utilisés, le PMEA (Adefovir), le Saquinavir et le Ritonavir, sont des agents antiviraux appartenant respectivement à la classe des Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse et à la classe des Inhibiteurs de Protéase. Le PMEA est décrit comme substrat préférentiel de la MRP4 et la MRP5, le Saquinavir et le Ritonavir, de la MRP1 et MRP2. Ces études de compétition ont démontré :
- La forte réduction de l’accumulation de Ciprofloxacine et de PMEA dans les cellules résistantes à la Ciprofloxacine ;
- L’augmentation de l’accumulation de Ciprofloxacine dans les deux types cellulaires, en présence de concentrations élevées de la prodrogue du PMEA, le Bis(POM)PMEA et de Saquinavir ;
- L’absence d’effet du Ritonavir sur l’accumulation de la Ciprofloxacine ;
- L’augmentation de l’accumulation de PMEA dans les deux types cellulaires en présence de Ciprofloxacine. Nos données suggèrent dès lors que la Ciprofloxacine et le PMEA sont à la fois substrats et inhibiteurs d’un même transporteur surexprimé dans les cellules résistantes à la Ciprofloxacine, tandis que le Saquinavir serait inhibiteur de ce même transporteur. Elles soulignent également le caractère de transporteur multidrogue des MRPs et indiquent des interactions médicamenteuses potentielles entre Ciprofloxacine et certains antiviraux par compétition pour un même transporteur

Eukaryotic Cells --- Ciprofloxacin --- Multidrug Resistance-Associated Proteins --- Macrophages --- Adenine --- Anti-Bacterial Agents --- Antiviral Agents --- Fluoroquinolones