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Obesity prevalence is increasing in industrialized countries; it is considered as a major problem of public health, because it favours the appearance of dyslipidemia, steatosis, hypertension and insulin resistance . Abnormal accumulation of fat leads to the secretion of fatty acids and adipokines by adipocytes, which are implicated in the development of insulin resistance and other metabolic disturbances. A better comprehension of other molecular and cellular targets involved in obesity will help to understand how new therapeutic/nutritional approaches could be useful to counteract the progression of obesity-associated diseases.In this context two in vivo studies have been performed to analyze: -the involvement of the nuclear receptor PPAR-a. in the effects of oligofructose (OFS), a non digestible fibre fermented in the caeco-colon. PPAR-a. is widely implicated in food intake, lipid metabolism and glucose response. OFS has already shown numerous beneficial effects in various obesity models in rodents.-the contribution of Kupffer cells in the development of obesity and associated disorders. These hepatic macrophages seem to be implicated in hepatic deteriorations observed in obesity but their role is not yet completely understood.The first study consisted in giving a diet enriched in OFS to PPAR-a. knock-out mice (genetic model of obesity). 3 weeks of treatment with OFS led to a decrease in fasted glycemia and body weight gain but had no effect on lipid metabolism. We suggest that PPAR­ a expression might be necessaryfor OFS action on lipid homeostasis.In the second study a high-fat (HF) diet was administered to mice in order to induce obesity and diabetes. ln order to explore the role of Kupffer cells in this model, those cells were inhibited with gadolinium chloride (GdC13). After 4 weeks of treatment (HF diet versus control diet ± GdCIJ), GdCl3 inhibits Kupffer cells but causes an inflammatory state in the liver. However, it counteracts high-fat induced obesity and insulin-resistance. Indeed, it reduces body weight gain, the development of white adipose tissues and hepatic triglycerides steatosis. It also improves fasted glycemia and glucose response. Inhibition of Kupffer cel/s might decrease obesity and some associated metabolic disturbances, but its consequences on the overall and tissue specific immunity must be taken into account topropose those cells as a putative target in the control of metabolic syndrome. L'obésité, en augmentation constante dans les pays industrialisés, constitue aujourd'hui un problème majeur de santé publique. Elle favorise l 'apparition du syndrome métabolique (SM), caractérisé par de la dyslipidémie, de la stéatose, de l'hypertension et le développement du diabète de type 2. L'accumulation anormale de masse grasse va de pair avec la sécrétion d'acides gras et d'adipokines impliqués dans le développement de l'insulino-résistance et du SM. Mieux comprendre l 'implication de certaines cibles moléculaires et cellulaires dans l'accumulation de masse grasse et ses conséquences métaboliques permettra notamment de comprendre comment des approches thérapeutiques nouvelles (notamment des aliments fonctionnels) pourraient s'avérer utiles pour tenter d'enrayer l'évolution de ce fléau.Dans ce contexte, nous avons réalisé deux études in vivo afin de déterminer : -l'implication du récepteur nucléaire PPAR-o: dans les effets de l'oligofructose (OFS), un fructane non digestible fermenté dans le caeco-colon. PPAR-a est largement impliqué dans la prise alimentaire, le métabolisme lipidique et la réponse au glucose et l'OFS a déjà montré de nombreux effets bénéfiques dans divers modèles d'obésité chez les rongeurs.- le rôle des cellules de Kupffer dans le développement de l'obésité et des perturbations qui y sont associées. Ces macrophages hépatiques semblent impliqués dans les altérations hépatiques liées à l'obésité mais leur rôle n'est pas encore bien défini.La première étude consistait à administrer une diète enrichie en OFS à des souris invalidées pour le gène PPARo: (modèle d'obésité génétique). Trois semaines de traitement avec l'OFS ont permis de diminuer la glycémie à l'état nourri et le gain de poids corporel mais n'ont pas eu d'effet sur le métabolisme lipidique. Nous postulons que l'expression de PPARo: est peut­ être nécessaire à l'action de l'OFS sur ce dernier.Dans la deuxième étude, une diète « high-fat » (HF) a été administrée à des souris afin de les rendre obèses et diabétiques. Pour étudier le rôle des cellules de Kupffer dans ce modèle, nous avons inhibé celles-ci à l'aide de chlorure de gadolinium (GdCh). Après 4 semaines de traitement (diète HF versus diète contrôle ± GdCh), le GdCh inhibe bien les cellules de Kupffer mais provoque un état inflammatoire au niveau du foie. Cependant, il corrige l'obésité et l'insulino­ résistance induites par la diète HF : il diminue la prise de poids, le développement des tissus adipeux et le taux de triglycérides hépatiques et il améliore la glycémie à jeun et la réponse glycémique. L'inhibition des cellules de Kupffer semble donc positive d'un point de vue lllétabolique mais aurait un effet néfaste sur l 'état inflammatoire.

Obesity --- PPAR alpha --- Kupffer Cells