Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR II --- PHARMACOLOGY

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Several physiological and pathological conditions cause muscle atrophy. Muscle mass los sis associated with decreased muscle strength and mobility, but mainly contributes to increase morbidity and mortality risk. Glucocorticoids, either administered to treat severe diseases or massively produced in catabolic conditions, represent a common cause of muscle atrophy. The mechanism of their catabolic action is still poorly known and the treatment of the muscle atrophy disappointing. One hypothesis is to consider that Glucocorticoids cause muscle atrophy by impairing local production of muscle growth factors such as IGF-1 and myostatine, respectively, positive and negative regulators of muscle mass. Since Glucocorticoids effectively inhibit IGF-1 and increase myostatine in muscle, these growth factors represent potential attractive therapeutic targets for treatment of muscle atrophy.
The goal of our work was to demonstrate the role of deceased IGF-1 and increased myostatin in the muscle during muscle atrophy caused by Glucocorticoids, as a first step to delineate the therapeutic potential of these growth factors.
In a preliminary step, our work assessed the anabolic effect of IGF-1 gene over expression by electro transfer into the skeletal muscle of hypophysectomized rats. Our results show that IGF-1 gene electro transfer in the tibialis anterior muscle cause muscle hypertrophy, mainly due to myofiber hypertrophy. This gene over expression remained at least for one month and the muscle hypertrophy was still detectable at two months.
Furthermore, we investigated whether IGF-1 gene electro transfer might prevent muscle atrophy caused by Glucocorticoids. Our results show that normalization of muscle IGF-1 levels by IGF-1 gene electro transfer partially prevents muscle atrophy caused by Glucocorticoids. This observation suggests therefore that decreased muscle IGF-1 contributes to Glucocorticoids-related muscle atrophy.
Finally, to unravel the role of increased myostatine levels in the catabolic effect of Glucocorticoids, we characterized the muscle phenotype of mice with myostatin, gene disruption. These investigations revealed that myostatine-null mice show a large and widespread increase in skeletal muscle mass resulting mainly from muscle cell hyperplasia. This model will allow us to delineate the role of myostatine in the muscle atrophy caused by gluco-orticoids. Given its dramatic effect on muscle mass and the possibilities of manipulating its activity, myostatin might represent a new and promising avenue to treat muscle atrophy De nombreuses situations psychologiques et pathologiques sont responsables d’une atrophie musculaire. Cette diminution de la masse musculaire est responsable non seulement d’une perte de force et de mobilité, mais aussi et surtout d’une augmentation du risque de morbidité et de mortalité. Les glucocorticoïdes administrés pour traiter de nombreuses affections ou produits massivement au cours des états hyper cataboliques, constituent une cause fréquente d’atrophie musculaire. Le mécanisme de leur action catabolique est mal connu et le traitement de cette atrophie reste décevant. Une hypothèse serait que les glucocorticoïdes induisent l’atrophie musculaire en altérant la production locale des facteurs de croissance musculaires tels que l’IGF-1 et la myostatine, respectivement régulateurs positif et négatif de la masse musculaire. Comme effectivement les glucocorticoïdes inhibent la production d’IGF-1 et stimulent celle de myostatine, ces facteurs de croissance représentent des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de l’atrophie musculaire. Le but de notre travail a été de démontrer le rôle de la diminution de l’IGF-1 et l’augmentation de la myostatine dans le muscle au cours de l’atrophie musculaire induite par les glucocorticoïdes.
Dans une étape préliminaire, nous avons évalué l’effet anabolitique de la surexpression musculaire du gène de l’IGF-1 tranfecté par éléctroporation dans le muscle de rats hypophysectomisés. Nos données montrent que la transfection du gène de l’IGF-1 dans le muscle tibial antérieur induit une hypertrophie musculaire, essentiellement secondaire à une hypertrophie des fibres. Cette surexpression de l’IGF-1 persiste au moins un mois après l’électroporation et l’effet hypertrophique musculaire demeure détectable à deux mois.
Nous avons ensuite cherché à savoir si la transfection du gène de l’IGF-1 prévenait l’atrophie musculaire induite par les glucocorticoïdes. Nos expériences montrent que la restauration des taux musculaires d’IGF-1 par transfection du gène de l’IGF-1 prévient partiellement l’atrophie musculaire causée par les glucocorticoïdes, ce qui suggère que la diminution de l’IGF-1 musculaire contribue très probablement à l’atrophie induite par les glucocorticoïdes.
Enfin, pour démontrer le rôle potentiel de l’augmentation de la myostatine dans l’effet catabolique des glucocorticoïdes sur le muscle, nous avons caractérisé une lignée de souris « knock ou » pour le gène de la myostatine. Nos données démontrent que l’invalidation du gène de la myostatine s’accompagne d’une hypertrophie musculaire qui résulte exclusivement d’une hyperplasie des fibres. Ce modèle nous permettra de rechercher le rôle de la myostatine dans l’atrophie induite par les glucocorticoïdes

Insulin-Like Growth Factor I --- Glucocorticoids --- Growth differentiation factor 8 --- Muscular Atrophy