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Obesity plays a causative role in a cluster of metabolic abnormalities (Syndrome X) leading to an increased risk for cardiovascular disease. However, the molecular link between obesity and atherosclerosis is still poorly understood.
The concept that adipocytes are secretory cells has emerged only recently. Adipocytes synthesise and release a variety of peptides which may have regulatory properties. Leptin, a true adipose hormone controls whole-body energy homeostasis, and its deficiency causes morbid obesity (ob/ob mice).
Among the “adipopeptides”, we have studied a newly identified factor, adiponectin (ApM) (also called ACRP30 in rodents). ApN is specifically and abundantly expressed in adipocytes, then secreted in the bloodstream. This protein is thought to play a protective role against atherosclerosis. Plasma ApN levels are reduced in patients with cardiovascular disease or in obese subjects. Several endocrine glucocorticoids turn-over, stress and altered sympathetic tone, and hyperinsulinemia/ insulin resistance. In the present work, we investigated the hormonal regulation of ApN/ACRP30 gene expression in humans and mice. Studies were performed in vitro and in vivo.
In cultured explants of human adipose tissue, ApN gene expression was negatively regulated by glucocorticoids and cAMP and positively by insulin and IGF-I. In view of the endocrine abnormalities associated with syndrome X, this regulation could contribute to decreased plasma ApN levels in these subjects. Adipose tissue may also contribute to control its own production of ApN by releasing a factor that destabilizes the mRNA.
In cultured explants of mouse adipose tissue, we excluded the possibility that TFN-α, a cytokine known to be involved in the pathogenesis of syndrome X, was this destabilization factor. We also extended the effects of cAMP (the second messager of catecholamines) to β-adrenergic receptor agonists and found that these agents inhibited ACRP30 mRNA both in vitro and in vivo. Eventually, leptin treatment of obese (ob/ob) mice partially restored ACRP30 mRNA abundance, which is usually blunted in these animals, and doubled plasma ACRP30 levels. This effect of leptin may involve both pre- and post-translational mechanisms.
In conclusion, we have begun to unravel the hormonal regulation of ApN/ACRP30 production in human and mice. Our data suggest that endocrine abnormalities in obesity and/or syndrome X may lead to decrease expression of ApN/ARCP30 gene and subsequent low plasma levels of the protein, thereby promoting cardiovascular disease.
Abnormal post-translational mechanisms could also theoretically contribute to impaired ApN production. Further studies focusing on this potential level of regulation are needed, as well as detailed in vitro and vivo characterization of ApN/ACRP30 effects L’obésité est clairement associée à une augmentation du risqué de maladies cardiovasculaires, dans le contexte du syndrome plurimétabolique. Toutefois, la relation exacte entre obésité et l’athérosclérose reste entre mal comprise. J’ai essayé de l’appréhender par le biais de l’activité sécrétoire de l’adipocyte. La leptine, déficiente chez la souris génétiquement obèse et diabétique (ob/ob), est une véritable hormone sécrétée par l’adipocyte et responsable de l’homéostasie énergétique. Parmi les adipopeptides, l’adiponectine (ApN) a retenu notre attention. Ses taux plasmatiques sont diminués chez le sujet obèse ou atteint de maladies cardiovasculaires, et l’ApN semble jouer in vitro un rôle protecteur sur l’athérosclérose. Afin de comprendre la diminution, a priori assez inhabituelle, d’un facteur adipocytaire chez l’obèse, nous avons étudié la régulation hormonale du gène codant ce facteur chez l’homme et le souris. Les études ont été menées in vivo et in vitro.
Nous avons tout d’abord montré que l’expression du gène codant l’ApN était régulée négativement par les glucocorticoïdes et l’AMPc, et positivement par l’insuline et l’IGF-1 dans des cultures d’explants de tissu adipeux humain. Au vu des anomalies endocriniennes associées à l’obésité et au syndrome plurimétabolique, ce type de régulation pourrait contribuer à la baisse des taux circulants d’ApN chez ces patients. Nous avons également montré que le tissu adipeux pouvait autoréguler les taux d’ApN en libérant un facteur déstabilisant les ARNm traduisant cette protéine.
Chez la souris, nous avons récusé TNF-α, pourtant déjà impliqué dans la pathogénie du syndrome plurimétabolique, comme facteur déstabilisateur. Nous avons étayé les données sur l’AMPc, second messager des catécholamines et trouvé que les agonistes des récepteurs β-adrénergiques reproduisant l’inhibition du nucléotide sur l’expression du gène ACRP30 (pendant murin de l’ApN) in vitro et in vivo. Enfin, le traitement à la leptine de souris obèses (ob/ob), a entraîné une restauration partielle des taux d’ARNm ACRP30, habituellement effondrés chez les animaux, et un doublement des taux circulants de cette protéine. Dès lors, nous avons suggéré que la leptine exerçait cet effet par le biais de mécanismes pré et post-traductionnels.
En conclusion, nous avons commencé à élucider la régulation hormonale de l’ApN chez l’homme et la souris. Nos résultats suggèrent que les anomalies endocriniennes associées au syndrome plurimétabolique et/ou à l’obésité pourraient expliquer la diminution des taux circulants d’ApN qui y sont associés. La poursuite des études de régulation de la production de l’adiponectine et la caractérisation des effets de cette dernière, semblent s’inscrire dans la suite logique de ce travail

Gene Expression Regulation --- Adipocytes --- Cardiovascular Diseases

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Musa --- Colletotrichum --- Fusarium oxysporum --- Mycosphaerella --- Disease resistance --- gene expression

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Streptomyces --- proteins --- Secretion. --- Secretion --- culture media --- Production --- gene expression

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Pathology of the circulatory system --- Arteriosclerosis --- Gene Expression --- Oxidative Stress --- Atherosclerosis. --- Atherosclerosis --- Athérosclérose --- Research. --- Recherche --- Athérosclérose --- Oxidative Stress. --- Arteriosclerosis. --- Gene Expression.