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Gene therapy. --- Gene Therapy --- Thérapie génique --- methods. --- Genetic Therapy --- Gene therapy --- Therapy, Gene --- Genetic engineering --- Therapeutics --- Thérapie génique --- methods --- GENE THERAPY --- METHODS

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Une élévation des taux plasmatiques de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1) représente un facteur de risque de maladies cardiovasculaire. Les taux plasmatiques de PAI-1 sont augmentés chez les sujets obèse, particulièrement chez ceux qui présente une accumulation de graisse omentale. L’adipocyte peut lui-même contribuer à cette augmentation, car il synthétise du PAI-1. Le rôle des hormones sur la production de PAI-1 n’a pas encore été étudié dans les adipocytes humain d’origine omentale.
Dans ce travail, nous avons examiné la régulation hormonale de l’expression du gène et de la sécrétion de PAI-1 dans du tissu adipeux humain en culture. Nous nous sommes particulièrement concentrés sur les effets des glucocorticoïdes, de l’insuline, des catécholamines et de leur second messager (AMPc) dans des explants provenant de la région omentale.
La dexaméthasone a augmenté la sécrétion de PAI-1 par les explants au cours des 24 heures de culture. La stimulation par le glucocorticoïde était précédée d’un doublement des taux d’ARNm PAI-A entre 4h et 8H, un effet qui était spécifique car les ARNm de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase et du peroxisome proliferatior-activated receptor γ n’était pas affectés par l’hormone. L’efficacité de la dexaméthasone dépendait de la dose utilisée, avec un effet semi-maximal observé à des concentrations de l’hormone qui peuvent être considérées comme physiologiques. Cette stimulation était également observée dans les explants de tissu adipeux sous-cutané, mais la sécrétion de PAI-1, basale ou en réponse à la dexaméthasone était toujours plus importante au niveau omental. Contrairement à la dexaméthasone, l’insuline n’a pas modifié significativement la sécrétion de PAI-1 bien qu’elle accélérait la consommation de glucose par les explants. Par contre, l’AMPc a clairement inhibé l’expression du gène et la sécrétion du peptide dans les conditions basales et en présence de dexaméthasone. Cette inhibition était déjà détectée après 1h, son effet était maximal après 4h. L’inhibition était observée aussi bien au niveau du tissu adipeux omental que sous-cutané. L’adrénaline inhibait également le PAI-1, un effet reproduit à de plus faibles concentrations par l’isoprotérénol. Les modifications des taux d’ARNm PAI-1 induits par la dexaméthasone et l’AMPc étaient semblables dans les explants (tissu adipeux total) et les adipocytes isolés. Par contre, dans les cellules issues de la fraction stromale-vasculaire, seule la dexaméthasone exerçait son effet.
en conclusion, nous avons démontré l’existence d’une régulation « en miroir » du PAI-1 par d’une part, la dexaméthasone (effet stimulateur) et d’autre part, l’AMPc et les catécholamines (effet inhibiteur) dans le tissu adipeux humain en culture. Cette régulation se localise principalement au niveau pré-traductionnel. La stimulation par les glucocorticoïdes pourrait contribuer à augmenter la sécrétion de PAI-1 par le tissu adipeux et, de ce fait, les taux plasmatiques de PAI-1 chez des sujets présentant une obésité centrale. Elle expliquerait ainsi, en partie, le risque cardiovasculaire de ces patients. La moindre inhibition du PAI-1 par les catécholamines pourrait aussi l’expliquer, la réponse in vivo du tissu adipeux à ces hormones étant habituellement diminuée chez l’obèse

Gene Expression Regulation --- Plasminogen Activator Inhibitor 1

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Human gene libraries. --- Neoplasms --- Oncogenes --- Genetics

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Human biochemistry --- Biotechnology --- Genomics --- Gene mapping --- Gene mapping. --- Genomics. --- Nucleotide sequence.

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Genomes --- Genetics --- Gene mapping --- Genomics --- Chromosome Mapping --- Gene mapping. --- Genetics. --- Genomes. --- Génomes --- Génétique --- Cartes chromosomiques