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During hypercatabolitic states, activation of the ubiquin-proteasome system is the principal cause of muscular mass loss. Two ubiquin ligases, Mafbx/Astrogin-1 and MuRF1, have been recently reported to play a crucial role in the process Nevertheless, the regulation of these ubiquitin ligases remains unknown.
Endotoxin (LPS) Injection, a classical model of experimental sepsis, induces an outburst of these ubiquitine ligases. In contrast, the induction of two other components of this proteolytic system, the conjugating enzyme E214Da and the ubiquitin remains modest.
The ubiquitin-proteasome system response can be regulated by glucocorticoids, pro-inflammatory cytokines and IGF-I. Their action on these ubiquitin ligases remains unknown. In opposition to diabetes and fasting, the administration of IGF-I in septic rats, does not prevent the induction of these enzymes. This observation indicates that the reduction of IGF-I induced by LPS is not responsible for the induction of these ubiquitin ligases. Moreover, induction of the two ligases is not prevented by inhibition of the TNF-α production by the pentoxyfilline. Therefore, elevation of circulating TNF-α caused by LPS does not probably play a major role in the stimulation of these ubiquitin ligases during the sepsis.
In a, second step, we have extended our in vivo observations by the study of the regulation of Mafbx/Astrogin-1 by the glucocorticoids, TNF-α and IGF-I in muscular cell culture. We observed that IGF-I at physiological concentrations inhibits the Mafbx/Astrogin-1 expression. In contrast, this ligase is induced by glucocorticoids, at pharmacological concentrations. TNF-α does not induce the expression of this gene. Moreover, the action of IGF-I on the Mafbx/Astrogin-1 is not inhibited by TNF-α or glucocorticoids.
In conclusion, this study indicates that the induction of the Mafbx/Astrogin-1 during the sepsis is probably caused by glucocorticoids and not by the induction of TNF-α or the reduction of IGF-I La perte de masse musculaire Durant les états hypercataboliques est principalement causée par l’activation du système protéique ubiquitine-protéasome. Deux ubiquitine ligases, Mafbx/Atrogine-1 et MuRF1, susceptibles de jouer un rôle crucial dans la perte de mase musculaire au cours des états hypercataboliques viennent d’être décrites. La régulation de ces ubiquitine ligases dans le sepsis est mal connue. Mon travail a montré que l’injection d’endotoxine (LPS), un modèle de sepsis, induit l’expression de ces deux ubiquitine ligases de manière fulgurante dans le muscle squelettique. L’induction de deux autres composants du système ubiquitine-protéasome, l’enzyme de conjugaison E214Da et l’ubiquitine elle-même, est par contre modeste.
Plusieurs facteurs régulent le système ubiquitine-protéasome, parmi lesquels les glucocorticoïdes, les cytokines et l’IGF-I. Leur rôle dans la régulation de ces ubiquitine ligases au cours du sepsis est inconnu. Mon travail a montré que l’administration d’IGF-I à des rats septiques ne prévient pas l’induction des enzymes. Cette observation indique donc la diminution d’IGF-I induite par le LPS n’est pas responsable de l’induction de ces ubiquitine ligases. Nous avons également montré que l’inhibition de la production du TNF-α par la pentoxyfilline ne prévient pas non plus l’induction de ces ubiquitine ligases. Ces données indiquent que l’élévation des taux circulants de TNF-α causée par le LPS ne joue probablement pas de rôle dans la stimulation de ces ubiquitine ligases au cours du sepsis.
Ces travaux chez l’animal ont été prolongés par l’étude de la régulation de Mafbx/Atrogine-1 par l’IGF-I, le TNF-α et les glucocorticoïdes dans un modèle de cellules musculaires en culture. Dans ce modèle, nous avons observé que l’IGF-I, à des concentrations physiologiques, inhibe l’expression de Mafbx/Atrogine-1. Par contre, les glucocorticoïdes, mais à des concentrations pharmacologiques, stimulent l’expression de cette ubiquitine. Le TNF-α, lui, n’a aucun effet sur l’expression de ce gène. Ni le TNF-α ni les glucocorticoïdes ne bloquent cependant l’action inhibitrice de l’IGF-I sur Mafbx/Atrogine-1.
Mon travail suggère donc que l’induction de Mafbx/Atrogine-1 au cours du sepsis est causée par les glucocorticoïdes et non par l’induction du TNF-α ou le déclin de l’IGF-I

Sepsis --- Ubiquitin --- Muscular Atrophy

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Starvation (protein and caloric restriction) and Injury (inflammatory process mediated by cytokines) both lead to malnutrition with loss of lean body mass. Circulation concentrations of IGF-I, an anabolic growth factor mainly produced by liver in response to GH, are decreased in response to starvation and injury. Therefore, reduced IGF-I production may be responsible for the loss of lean body mass. However, despite elevated GH levels, IGF-I concentrations remain low in these catabolic states, suggesting a GH resistance state.
In this study, we investigated the mechanisms by which sepsis and fasting induce a GH resistance state.
We first demonstrate in a model of LPS-treated rats that the inhibition by pentoxyfylline of sepsis-induced TNF-α levels does not restore the GH responsiveness nor normalize IGF-I levels. This observation suggests that TNF-α is not involved in sepsis-induced GH resistance. Other mechanisms, e.g. induction of IL-1β, could be involved.
We next showed that the GH activation of STAT-5 is inhibited by IL-1β in primary cultured hepatocytes, demonstrating that IL-1β is able to inhibit the JAK-STAT pathway, the main GH transduction pathway. Moreover, as suggested by several studies, this pathway may be involved in the GH-stimulated transcription of IGF-I gene.
We next studied the mechanisms by wich fasting induces a GH resistance state. We observed that GH-stimulated activation of JAK-STAT pathway is inhibited in fasting. Indeed, the phosphorylation of JAK-3, GHR and STAT-5 is decreased in fasted rats does not prevent the fasting-induced inhibition of JAK-STAT pathway, suggesting that glucocorticoids are not involved in this inhibition.
In conclusion, an inhibition if the JAK-STAT pathway is observed in GH resistance states induced either by sepsis or by fasting. Glucocorticoids and TNF-α do not seem to play a major role in the GH resistance state, respectively in fasting and in sepsis. However, in contrast, IL-1β might be responsible for the LPS-induced inhibition of JAK-STAT transduction pathway La malnutrition peut résulter d’une carence alimentaire en protéine et en énergie (”Starvation”) ou d’un syndrome inflammatoire systémique en grande partie médié par les cytokines (« Injury »). Toutefois, la malnutrition rencontrée en clinique est souvent d’origine mixte. Cette malnutrition est associée à une perte importante de masse maigre, à une diminution de la production d’IGF-I, un facteur de croissance anabolique et à une augmentation de la mortalité. Comme la carence alimentaire et les cytokines pro-inflammatoires diminuent la production d’IGF-I, ce facteur de croissance pourrait potentiellement médier la perte de masse maigre dans la malnutrition. L’hormone de croissance ou GH est le principal stimulus de la production d’IGF-I. Cependant la malnutrition s’accompagne d’une augmentation de la sécrétion de GH, ce qui suggère que la diminution d’IGF-I chez les sujets malnourris est secondaire à un été de résistance à) la GH au niveau du foie, lieu de production de l’IGF-I circulant.
Notre travail a eu pour but d’investiguer les mécanismes de la résistance à la GH dans le sepsis et le jeûne.
Dans la première partie, nous nous sommes intéressés à la résistance à la GH induit par le sepsis. Nous avons démontré dans un modèle de rat traité au LPS que l’inhibition par la pentoxifylline du TNF-α induit par le sepsis ne restaure pas la sensibilité à la GH et ne normalise pas les taux d’IGF-I. Nous pensons donc que le TNF-α n’est pas responsable de la résistance à la GH observée dans ce modèle et que d’autres mécanismes comme par exemple l’induction d’IL-1β pourraient être impliqués. Ensuite, nous avons montré que l’IL-1β inhibe l’activation du facteur de transcription STAT-5 par la GH dans des hepatocytes en culture primaire. Ceci démontre que l’IL1-β est capable d’inhiber la principale voie de transduction de la GH, la voie JAK-STAT. Plusieurs arguments suggèrent que cette voie pourrait jouer une rôle dans la stimulation du gène d’IGF-I par la GH/.
Dans la seconde partie, nous avons étudié la résistance à la GH induite par le jeûne. Nous avons observé que le jeûne est associé à une inhibition de l’activation de la voie JAK-STAT par la GH. Cette inhibition se caractérise par une réduction de la phosphorylation du récepteur de la GH, de JAK-2 et de STAT-5. L’induction par le jeûne de l’expression de SOCS3, un inhibiteur intracellulaire de la voie JAK-STAT, pourrait expliquer cette inhibition. Ensuite, nous avons observé que la surrénalectomie de rats à jeun ne restaure pas l’activation normale par la GH de la voie JAK-STAT. Nous avons donc conclu que les glucocorticoïdes n’étaient pas responsables de cette inhibition.
En conclusion, la résistance à l’hormone de croissance induite par le jeûne et par le sepsis est caractérisée par une inhibition de l’activation de la voie JAK-STAT. Les glucocorticoïdes et le TNF-α ne semblent pas jouer un rôle important dans la résistance à la GH, respectivement dans le jeûne et le sepsis. Par contre, l’IL-1β pourrait être le responsable de l’inhibition de la vois JAK-STAT cause par le LPS

Sepsis --- Nutrition Disorders --- Growth Hormone