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Acetylcholine receptors

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Complement C3. --- Receptors, Complement.

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The discovery of the β3-adrenoceptor and its atypical properties in several tissues has promoted the development of a new class of drugs able to interact specifically with this receptor. In the cardiovascular system, stimulation of this receptor induces negative inotropic effects on the heart and relaxant effects on the vessels.
Nebivolol is a third generation β-blocker that displays some vasodilating properties. This relaxant effect in not due to the β1-antagonistic activity and may be explained by the stimulation of the β3-adrenoceptors. We tested this hypothesis in several experimental models.
First, the vasorelaxant effect evoked by nebivolol was studied on rat microarteries where we have shown a NO-dependent vasorelaxation mediated by β3-adrenoceptors. In human microarteries, an endothelium-dependent and β1, β2-independent vasodilatation was confirmed.
The intracellular pathways involved in the β3-adrenoceptor coupling were characterized in endothelial cells expressing both eNOS and the β3-adrenoceptor. Because human endothelial cells displayed phenotypic instability (for cloned HUVECs) or insufficient yield (for primary isolated HUVECs), we chose bovine aortic endothelial cells for our experiments. A production of NO evoked by nebivolol was demonstrated in this cell type using a NO-specific sensor.
Two potential eNOS activation pathways mediated by β3-adrenoceptors were studied in these cells: changes in the intracellular Ca2+ and the phosphorylation of Ser 1177 of the eNOS protein, by using a fluorescent probe binding Ca2+ specifically or by immunodetection of the phosphorylated protein, respectively. A nebivolol-induced Ca2+ increase mediated by β3-adrenoceptor was observed whereas no significant changes in phosphorylation signal was detected, suggesting that the Ca2+ increase is the main activation mechanism evoked by nebivolol.
The nebivolol-induced Ca2+ increase was insensitive to a treatment of the cells with PTX suggesting a coupling of the β3-adrenoceptors to G-protein other than Gi/o protein.
In conclusion, we showed that nebivolol induces a NO-mediated vasorelaxation and NO production in endothelial cells. The eNOS activation pathway probably involved mainly an intracellular Ca2+ increase mediated by β3-adrenoceptor stimulation. This mechanism of activation was Gi/o-independent La découverte du récepteur β3- adrénergiques et des ses propriétés atypiques dans plusieurs tissues, notamment ses propriétés lipolytiques, l’ont désigné comme cible thérapeutique potentielle dans le traitement de l’obésité et du diabète non insulino-dépendant. Considérant le rôle majeur des catécholamines dans le contrôle du système cardio-vasculaire, il s’avère primordial de déterminer le profil d’expression ainsi que le rôle fonctionnel de ce répéteur sur l’homéostasie cardio-circulatoire. Ce travail visa à déterminer un modèle expérimental qui permettra l’étude des voies signalétiques liées à la stimulation du récepteur β3-adrénergique dans l’endothélium vasculaire et d’appliquer ce modèle à la caractérisation de l’action vasodilatatrice du nébivolol.
Nous avons montré que le nébivolol, un β1-bloquant pourvu de propriétés vasodilatatrices non explicables par une action sur les récepteurs β1-adrénergiques est capable d’induire une relaxation de microartères coronaires. Dans une modèle de microvaisseaux coronaires de rat, nous avons observé que cette relaxation est médiée par le récepteur β3-adrénergique et implique l’activation de la voie NOS/NO. Dans la microcirculation coronaire humaine, nous avons confirmé que la relaxation induite par le nébivolol est dépendante de la présence d’un endothélium fonctionnel et n’implique pas les récepteurs β1 ou β2-adrénergiques.
Pour caractériser les voies biochimiques activées par la stimulation du récepteur β3 de l’endothélium vasculaire, nous avons choisi un modèle cellulaire exprimant à la fois, le récepteur β3 et eNOS dont nous avons montré l’implication précédemment. Les cellules endothéliales d’origine humaine montrant une trop grande instabilité phénotypique (lignée cellulaire) ou un trop faible rendement (culture primaire), nous avons choisi in modèle de cellules endothéliales issues d’aortes bovines. Une première expérience sur ces cellules fut d’étudier la production de No stimulée par le nébivolol au moyen d’une électrode conçue pour détecter spécifiquement ce gaz. Nous avons pu montrer que le nébivolol induit effectivement une production de NO par eNOS dans les cellules endothéliales.
nous avons étudié le mode d’activation de eNOS lors de la stimulation des récepteurs β3-adrénergiques à savoir : l’augmentation de la concentration cytosolique de calcium et/ou la phosphorylation de l’enzyme. Pour cela, nous avons utilisé une sonde fluorescente capable de lier le Ca++ dans le cytosol : le Fura-2. Nous avons observé que le nébivolol induit une augmentation du Ca++ cytosolique successive à l’activation du récepteur β3-adrénergique. Dans un second temps, nous avons mesuré les variations de l’état de phosphorylation de eNOS sous l’action du nébivolol. Les immunodétections de la forme phosphorylée de eNOS n’’ont montré aucune signal significatif quand les cellules sont traitées avec le nébivolol suggérant que l’activation de eNOS est uniquement dépendante des variations de calcium intracellulaire. Par ailleurs, l’augmentation de Ca++ induite par le nébivolol n’est pas influencée par un pré-traitement des cellules avec de la PTX (inhibiteur de Gi/o) et ne semble donc pas dépendre d’un couplage du récepteur β3-adrénergique à la protéine Gi/o.
Ces résultats nous ont amenés à conclure que le nébivolol exerce ses effets vasorelaxant en induisant une production de NO par eNOS dans les cellules endothéliales. L’activation de eNOS se fait vraisemblablement par une augmentation du Ca++ intracellulaire médiée par la stimulation du récepteur β3-adrénergique. Ce mécanisme ne dépend pas d’un couplage du récepteur à la protéine Gi/o

Endothelium --- Receptors, Adrenergic, beta

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Endocannabinoids --- Receptors, Cannabinoid

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Objective. The aim of this work is to study the relationship between the use of the pramipexole (Mirapexin®), a dopaminergic agonist prescribed for Parkinson disease, and the development of a heart failure, reversible when the drug is stopped.Case-report. Mr HY, a 62-year-old man with a ten-year history of Parkinson's disease was given pramipexole. After one yea r of taking pramipexo le, the patient was hospitalized due to significant lower limb edemas, for which a diagnosis of heart failure was done. Because of the leg edemas, the dose of pramipexole was reduced by half.The lower limb edemas were resolved, and cardiac function recovered. Two months later, the patient was again hospitalized for asthenia and edemas. He experienced shock due to severe bradycardia that led to an admission to intensive care. The diagnosis of heart failure was confirmed using echocardiogra phy. Pramipexole was stopped immediately. This resulted in a quick heart function recovery and no relapse, confirmed by a cardiac MRI. The fact that none of the heart failure causes couId expiain this dysfunction and that the pramipexole was recently started led to hypothes ize that heart failure may be caused by pramipexole and is reversible once the drug is stopped.Cohort study. ln the aim of objectify this link, we realized a prospective cohort study in which the participants, screened during the neurological consultations and where pramipexole was initiated,are followed using echocardiography before starting the treatment, 3 months later and 1year after. We hope to find out an a lteration of the cardiac function.lncluding only 8 patients, the power of our study was not suffic ient to get significant results.literature review.Three different case-contrai studies suggest that pramipexole increases the risk of heart failure. The mechanism by which he induces this alteration of the cardiac funct ion is unknown.Discussion. The cardiac toxicity is the first cause of withdrawal of a drug from the market. Pergolide (Perma x®), an ergot-derived dopaminergic agonist,has been withdrawn from t he market for inducing valvula r fibrosis. The analogy of the scientific progression leading to the withdrawal is interesting to reveal. The mechanism by which the pramipexole induces a heart function alteration doesn't séem to be linked to the class of "agonist dopaminergic", but more to an intrinsic effect ofthe pramipexole. lnaddition to a high affinity for the dopamine 02, 03 and Ü 4 receptors, pramipexole is also an a2- adrenoceptor agonists. Hence,it is possible that pram ipexole directly activates the a2-adrenoceptors reducing adrenergic tone and myocardial contracti lity which induces heart failure in patients who already have a decreased heart function.Conclusion. Through this work, we wanted to reveal to the clinicians the possible danger of the pramipexole of being cardiotoxic. Since other studies infirm or confirm this hypothesis, it is recommended to track the cardiac function of patients being treated by pramipexole using an echocardiography. Le but de ce mémoire est d'étudier la relation entre la prise de Pramipexole {Mirapexin® ), un agoniste dopaminergique utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson, et le développement d'une décompensat ion cardiaque,réversible à l'arrêt du traitement.Case-report. Mr HY,un patient atteint d'une maladie de Parkinson depuis 10 ans,a initié un traitement par Pramipexole (Mirapexin® ). Un an après le début de ce traitement, il a été hospitalisé en raison d'importants œdèmes des membres inférieurs (OMI), pour lesquels une décompensation cardiaque a été diagnostiquée . À cause de ces œdèmes, la dose de Pramipexole a été diminuée de moitié. Les OMI ont régressé et la fonction cardiaque s'est améliorée. Deux mois plus tard, le pat ient est hospitalisé à nouveau pour asthénie et OMI. Suite à un choc du à une bradycardie sévère, le diagnostic de décompensation cardiaque a été confirmé par une échographie cardiaque. Le Pramipexole a été immédiatement arrêté. Une rapide récupération de la fonction cardiaque a été observée et confirmée par une RMN cardiaque. Toutes les autres étiologies de décompensation cardiaque ont été écartées. Le lien temporel entre l'introduct ion récente du Pramipexole et la décompensation cardiaque nous ont permis d'émettre l'hypothèse que cet agoniste dopaminergique pourrait être responsable d'une décompensation cardiaque réversible à l'arrêt du t raitement.Étude de cohorte. C'est dans le but d'objectiver ce lien que nous avons réalisé une étude prospect ive de cohorte dans laquelle les participants sans antécédents cardiovasculaires, sélectionnés en consultation de neurologie et chez qui un traitement par Pramipexole a été initié, sont suivis par des échographies card iaques réalisées au début du traitement,3 mois et un an plus tard. Nous espérons ainsi objectiver une altération de la fonction cardiaque. Incluant uniquement 8 patients, la puissance de notre étude ne permettait pas d'avoir des résultats statistiquement significatifs.Revue de la littérature. Tro is études cas-témoins ont été publiées après le début de ce mémoire et tendent à montrer que le Pramipexole pourrait induire une décompensation cardiaque. Le mécanisme par lequel il induirait cette altération de la fonction cardiaque reste inconnu.Discussion. La toxicité cardiaque est la première cause de retrait du marché d'un médicament. Le Pergolide (Permax® ),un agoniste dopaminergique dérivé de l'ergot de seigle, a été récemment retiré du marché parce qu'il induisait une fibrose valvulaire. L'analogie de la démarche scientifique pour incriminer le Pergolide est intéressante à relever. Le mécanisme par lequel le Pramipexole induit une altération de la fonction cardiaque ne semble pas être lié à la classe des « agonistes dopaminergiques », mais bien un effet spécifique du Pramipexole. En plus d'une aff inité importante pour les récepteurs dopaminergiques 02, 03 et 04, cette molécule est aussi un agoniste du récepteur a2-adrénergique. Ainsi, le Pramipexole pourrait stimuler directement ce récepteur a2-adrénergiqueet réduire le tonus sympathique et la contractilité myocardique, précipitant une décompensation cardiaque, chez des patients avec une fonction cardiaque déjà altérée.Conclusion. Grâce à ce mémoire, nous avons voulu attirer l'attention des cliniciens sur la possible cardiotoxicité du Pramipexole. Nous conseillons,dans l'attente de résultats infirmant ou confirmant cette hypothèse, un suivi cardiaque des patients sous Pramipexole au moyen d'une échographie cardiaque.

Receptors, Dopamine --- Heart Failure