Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Descriptive organic chemistry

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Organic chemistry --- Chemistry, Organic. --- Chimie organique --- 547 --- 547 Organic chemistry

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

De afgelopen jaren werd op ons laboratorium een synthese ontwikkeld voor 2(1H)pyrazinonen. Deze systemen werden vervolgens verder uitgebouwd tot amino(oxo)piperidinecarboxylaat(APC)-systemen via intermoleculaire Diels-Alderreacties. In dit werk worden nieuwe klasses APC-systemen besproken en wordt de eerder ontwikkelde chemie verder gevaloriseerd in de synthese van biologisch relevante molecules. In het eerste deel bespreken we de strategie gevolgd bij de ontwikkeling en synthese van nieuwe APC-systemen met potentieel b-turn inducerende eigenschappen. b-turns zijn belangrijke secundaire structuurelementen in peptiden en komen tussen in tal van moleculaire herkenningsprocessen. Mimetica van b-turns worden onder andere gebruikt bij de opheldering van de receptorgebonden conformaties van peptiden. Bij de ontwikkeling van deze nieuwe systemen werd het amino(oxo)piperidinecarboxylaat als basisskelet behouden. We weten immers dat deze in de reeds bestaande systemen verantwoordelijk is voor de b-turn inducerende eigenschappen. Er wordt echter naar extra rigiditeit gestreefd in de doelmolecules. Moleculaire rigiditeit kan een positieve invloed hebben op orale biobeschikbaarheid en op selectiviteit van binding met receptoren. De bruikbaarheid van de nieuwe APC-systemen als b-turn mimetica werd vooraf geanalyseerd via een uitgebreide moleculaire modellering. In een volgende fase van het onderzoek werden deze verbindingen gesynthetiseerd uitgaande van 2(1H)pyrazinonen. De functionaliseerbaarheid van deze pyrazinonen laat toe om een hele reeks natuurlijke en niet natuurlijke aminozuren na te bootsen in de doelsystemen. De sleutelstap in de synthese is een endo-selectieve, intramoleculaire Diels-Alderreactie. Hierwordt het dipeptide-systeem conformationeel ingeperkt en wordt de cis-relatie tussen amine en carboxylaat verzekerd. De laatste stap in de ontwikkeling van de dipeptide-analoga was de methanolyse van de 'endo'-lactamfunctie. In deze methanolyse werdin het ene geval een gebrek aan selectiviteit vastgesteld, in het andere een gebrek aan reactiviteit. Op dit moment in het onderzoek werd beslist om de factoren te bestuderen die de reactiviteit en selectiviteit bepalen in de methanolysereacties vande 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octaan-3,6-dionen verkregen via een intermoleculaire Diels-Alderreactie. Dankzij de resultaten van deze studie kon een nieuwe syntheseweg opgesteld worden voor analoge APC-systemen waarbij nu wél selectief de'exo'-lactamfunctie van intramoleculaire [4+2]cycloadducten doorgebroken wordt. (doorbraak van 'endo'-lactamfunctie wordt verhinderd door N-alkylering of door een omvangrijke groep in de a-positie) Deze nieuwe strategie geeft aanleidingtot een nieuwe klasse van cis-gefuseerde APC-systemen. Via moleculaire modellering en NMR-analyse op een model werden ook de b-turn inducerende eigenschappen van deze producten bewezen. In het tweede deel worden de b-turn inducerende eigenschappen van de APC-systemen verkregen via een intermoleculaire Diels-Alderreactie gevalideerd en worden alternatieve functionalisatiemethodes voor de APC-systemen uitgetest met het oog op de mogelijke ontwikkeling van kleine combinatoriële bibliotheken. In het eerste hoofdstuk werd een methodiek op punt gesteld om de APC-systemen te implementeren in peptiden via chemie op vaste drager (Fmoc-strategie). Een gefunctionaliseerd APC-systeem werd vervolgens ingebouwd in endomorfine 2 op de plaats van een mogelijke cis-peptidebinding in de bioactieve conformatie. In het tweede hoofdstuk werd getracht om zowel de N- als de C-terminus van deze systemen op alternatieve wijze uit te bouwen met het oog op de ontwikkeling van kleine combinatoriële bibliotheken. Voor de N-terminus bleek de vorming van een amidebinding de meest geschikte methode. Voor de C-terminus verkozen we de esterfuntie te reduceren tot een alcohol en deze verder te alkyleren. In het laatste gedeelte werd het APC-systeem gebruikt als template voor het uitvoeren van macrocyclisatiereacties. Deze methodiek werd vervolgens toegepast op een gefunctionaliseerd APC-systeem om na te gaan of deze scaffold, geïmplementeerd in een macrocyclische structuur, de minimale structuur bezit om de activiteit van het cyclische casomorfine derivaat 2 na te bootsen. Previously, a synthetic method for 2(1H)pyrazinones has been developed in our group. These compounds have been applied in intermolecular Diels-Alder reactions to obtain amino(oxo)piperidinecarboxylate systems. In the present work a new type of APC-systems is presented and the known systems are valorised. In the first part of the thesis, we discuss the synthesis of a new type of APC-systems as potential b-turn mimetics. b-turns are secondary structure elements of peptides and play an important role in molecular recognition. The turn mimetics can, amongst others, be used in the determination of the receptor-bound conformation of peptides. In the new systems we keep the amino(oxo)piperidinecarboxylate as a basic unit because this one is responsible for the turn-properties in the previous systems. The new systems however are more rigid. Rigidifying a peptide can increase the in vivo absorption of a biopolymer. Of course care should be taken about induction of sterical hindrance with the receptor. In order to qualify the system as a b-turn mimic, a molecular modelling analysis was performed. In a next phase of the research these compounds were synthesized starting from dichloropyrazinones. Introduction of substituents on this pyrazinone system allowed a wide variety of side chains in the target compounds. The key step in the synthesis is an endo selective intramolecular Diels-Alder reaction. In this step the conformational restriction is introduced and the cis-relationship between the amine and the carboxylate is assured. Finally to cleave the 'endo'-lactam function, the tricyclic precursor was subjected to the acid catalysed methanolysis conditions. This methanolysis was problematic, in some cases becauseof lack of reactivity, in other cases because of lack of selectivity in the reaction. At this moment we decided to perform a profound study of the factors governing the selectivity and the feasability of the methanolysis of 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-3,6-diones obtained via intermolecular Diels-Alder reaction. With these observations in mind, new target compound were envisaged. After functionalisation of the pyrazinones and intramolecular Diels-Alder reaction the 'exo' lactam funtionwas cleaved. (cleavage of the 'endo' lactam function was prevented by N-alkylation or putting a bulky substituent in the a-position of the lactam carbonyl) This new strategy provided us with a new class of cis-fused APC-systems. The b-turn inducing properties of these conformationally restriced dipeptides were again confirmed by means of molecular modelling and NMR-analysis on a model system. In the second part we applied side chain adapted APC-systems to scan the conformation of peptides and we used the APC-systems as a template to develop small combinatorial libraries. In the first chapter we implemented our side chain adapted scaffold, as a cis-peptide bond mimic, in endomorphin 2. In addition to the conformational stability induced by this template, its non-peptide nature can improve the poor bioavailability and the metabolic stability of the parent compound. In the second chapter we wanted to use our APC-scaffold in an alternative way to develop small combinatorial libraries. We found that the method of choice for extension of the N-terminus of the APC systems is acylation. Along the C-terminus we used the reduction of the ester function and subsequent alkylation of the alcohol. In this way we can reduce the polarity of the compound. In the last part we used our APC-systems as a preorganising scaffold in macrocylisations. This methodology was finally applied in the development of a cyclic casomorphin derivative 2 analogue. Toeval speelt heden ten dage een veel kleinere rol in het drug design proces dan vroeger. Wetenschappers proberen de overvloed aan informatie die hen wordt verschaft door biologen, (bio-)chemici, bioinformatici, ... te gebruiken om op een rationele manier nieuwe medicijnen te ontwikkelen. Peptiden (eiwitten) zijn interessante uitgangsverbindingen in deze zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen. Beschouw een peptide als een touw dat zowel uitgestrekt kan zijn als (gedeeltelijk) opgerold. Alleen wanneer het touw op de juiste manier is opgerold zal het in het lichaam de gewenste respons teweegbrengen, andere 'conformaties' geven mogelijk aanleiding tot neveneffecten (denk hier maar aan de ziekte van Alzheimer waar verkeerd gevouwen peptiden fibrillen vormen en zenuwcellen doen afsterven). Wetenschappers isoleren dagelijks nieuwe peptiden met interessante eigenschappen en potentiële medicinale toepassingen. Spijtig genoeg kunnen deze stoffen niet zomaar onder de vorm van een pilletje worden toegediend onder andere omdat ze snel worden afgebroken door het lichaam en omdat ze vaak neveneffecten vertonen door hun flexibiliteit. (verschillende manieren van oprollen) Chemici proberen daarom te achterhalen hoe die bioactieve peptiden er op submicroscopische schaal uitzien.(hoe is het touw opgerold?) Met deze informatie proberen ze nieuwe molecules te ontwerpen die op dezelfde manier werken als de peptiden zonder evenwel de negatieve eigenschappen te bezitten. Bieke Verbist ontwikkelde in haar doctoraatswerk verschillende nieuwe molecules die de structuur van een peptide kunnen stabiliseren. Deze molecules zijn bruikbaar bij de opheldering van de bioactieve conformatie van peptiden en werden onder andere met dit doelingebouwd in korte peptiden. Ook werd het principe van de inbouw van deze stoffen in kleine productbibliotheken onderzocht.

Academic collection --- 547 --- Organic chemistry --- Theses --- 547 Organic chemistry

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

De doelstellingen van het project beschreven in deze thesis zijn de synthese en functionalisatie op de 3- en 5-positie van hoogfluorescente BODIPY-kleurstoffen (BOronDIPYrrometheen). Ons onderzoek begon met de synthese van 3,5-dichloor-BODIPY. Deze verbinding was een voorloper voor de ontwikkeling van uitgebreide 3,5-digesubstitueerde BODIPY-derivaten met behulp van de nucleofiele aromatische substitutiereactie of transitiemetaalgekatalyseerde koppelingsreacties. Verder werden ook de fotofysische eigenschappen van deze derivaten bestudeerd. In het eerste hoofdstuk hebben we een effectieve en efficiënte synthese beschreven van nieuwe 3,5-dichloorBODIPY’s met verschillende subeenheden op de meso -positie. Twee methoden werden toegepast voor de condensatiereactie leidend tot de dipyrromethaan-bouwstenen. Ofwel werd organisch solvent gebruikt met overmaat pyrrool, ofwel waterig milieu met een stoichiometrische hoeveelheid pyrrool. Een kleine bibliotheek van 8-aryl-3,5-dichloorBODIPY-derivaten werd gegenereerd door chloreren, oxideren en uiteindelijk complexeren van de dipyrromethanen. Het BODIPY met 8-(4-methylphenyl)-substituent werd geselecteerd als algemene voorloper voor verder functionalisatie. In het tweede hoofdstuk wordt de functionalisatie behandeld van het 3,5-dichloorBODIPY door nucleofiele aromatische substitutie met een grote variëteit aan zuurstof- , stikstof-, zwavel- en koolstofgecentreerde nucleofielen. We hebben aangetoond dat de reactievoorwaarden kunnen worden afgesteld om ofwel mono- of disubstitutie te verkrijgen. Deze nucleofiele substitutiereacties van de 3,5-dichloor-BODIPY-kern zijn een zeer succesvolle benadering naar symmetrische en niet-symmetrische BODIPY-verbindingen met substitutiepatronen die anders moeilijk te realiseren zijn. In hoofdstuk 3 worden Pd-gekatalyseerde koppelingsreacties beschreven van het BODIPY fluorofoor, dat selectief kan worden uitgebreid op de 3- (en 5-)positie(s) met één of twee aryl-, 2-ethenylaryl- of 2-ethynylaryleenheden. Deze omzettingen, uitgaande van het 3,5-dichloor-BODIPY-derivaat, verlopen met goede opbrengst, gebruik makend van de Stille-, Suzuki-, Heck- en Sonogashira-reacties. In het laatste hoofdstuk wordt een gedetailleerde studie beschreven van de fotofysische eigenschappen van de BODIPY-kleurstoffen. De excitatie- en emissiespectra-maxima van de nieuwe BODIPY-derivaten bekomen via kruiskoppelingsreacties gaan van het groen naar het nabije infrarood. De nieuwe klasse ethynylaryl-gesubstitueerde BODIPY-kleurstoffen bestaat uit extreem helder fluorescerende verbindingen. Structurele modificatie van de difluoroboradiaza-s-indaceenkern door conjugatie via de 3- (en 5-)positie(s) heeft een significant effect op de fotofysica van het BODIPY-fluorofoor, met als gevolg een bathochrome verschuiving van zowel de absorptie- als emissiespectra in vergelijking met de alkylgesubstitueerde analoga, en veelal extreem hoge fluorescentie-kwantumopbrengsten (bijna 1). The objective of the work described in this thesis was the synthesis and the functionalisation at the 3,5-positions of highly fluorescent BODIPY (Borondipyrromethene) dyes. For this purpose, research has mainly focused on the synthesis of the 3,5-dichloro-BODIPY as a precursor to develop the extended 3,5-disubstitutedBODIPY derivatives using nucleophilic aromatic substitution, transition metal cross coupling reactions and to study their photophysical properties. In the first chapter, we have developed an effective and efficient synthesis of the novel 3,5-dichloro-BODIPY with different subunits at the meso -position. For the condensation reaction, two methods were applied for the preparation of the building blocks (dipyrromethanes) in non-aqueous and aqueous medium (using water as solvent). A small library of 8-aryl-3,5-dichloro-BODIPY was generated via chlorination, oxidation and finally via complexation of the dipyrromethanes. The BODIPY with tolyl-subunit was exclusively selected as a precursor for the following investigations such as for the nucleophilic aromatic substitution as well as for the palladium-catalysed coupling reactions and also for the synthesis of selective probes for Zn2+ and Cd2+. In the second chapter, we describe the functionalisation of the 3,5-dichloro-BODIPY by nucleophilic aromatic substitution with a wide range of oxygen, nitrogen, sulphur, and carbon centered nucleophiles. We have demonstrated that the reaction conditions can be adjusted to have either mono- or disubstitution. These nucleophilic addition-elimination substitution reactions of the 3,5-dichloro-BODIPY core happen to be a very successful approach for preparing a variety of symmetric and asymmetric BODIPY compounds with substitution patterns that are difficult to realize otherwise. In chapter 3, we have investigated Pd-catalysed coupling reactions of the 3,5-dichloro- BODIPY leading to selective extention at the 3- (and 5-) position(s) with one or two aryl, ethenylaryl and ethynylaryl moieties. In this way, we now have a successful, straightforward approach for extending the BODIPY fluorophore at the 3- (and 5-) position(s). In the last chapter, the photophysical properties of the novel BODIPY dyes were studied in detail. The fluorescence excitation and emission spectral maxima of the novel BODIPY derivatives obtained via cross coupling reactions range from green to near infrared. The new class of ethynylaryl substituted BODIPY dyes represents extremely bright fluorescent compounds. Structural modification of the difluoroboradiaza-s-indacene core via conjugation extending residues at the 3 (and 5) position(s), significantly affects the photophysics of the BODIPY fluorophore, causing bathochromic shifts in both the absorption and emission spectra compared to the alkyl-substituted counterparts and often leads to extremely high fluorescence quantum yields (approximately~1).

Academic collection --- 547 --- 547 Organic chemistry --- Organic chemistry --- Theses

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Het onderzoek naar nieuwe organische materialen is de afgelopen tientallen jaren in een stroomversnelling geraakt. De interesse in organische materialen vloeit voort uit de mogelijkheid om goedkope, lichte en flexibele apparaten met grote oppervlakte te produceren. 5,11-Dihydroindool[3,2-b]carbazool (ICZ) en zijn derivaten zijn moleculen met veel belovende elektrische en optische eigenschappen. Desondanks bemoeilijkt een gebrek aan praktische synthesemethoden voor ICZs de bereiding van ICZ-derivaten met verbeterde eigenschappen. Dit werk focust op het onderzoek naar nieuwe, eenvoudige en efficiënte synthesemethoden voor zowel symmetrisch als asymmetrisch gesubstitueerd 5,11-dihydroindool[3,2-b]carbazool en afgeleide verbindingen. In Hoofdstuk I hebben we een driestaps-éénpot-reactie ontwikkeld om 6-mono- en 6,12-digesubstitueerde 5,11-dihydroindool[3,2-b]carbazolen te bereiden. Deze asymmetrische derivaten werden gesynthetiseerd door de reactie van indool met aldehydes in de aanwezigheid van dijood als katalysator, gevolgd door cyclizatie met een ortho-ester met methaansulfonzuur als katalysator. Daarnaast zijn we erin geslaagd symmetrische 6,12-diaryl-5,11-dihydroindool[3,2-b]carbazolen te synthetiseren in matige opbrengsten, die desondanks significant hoger liggen dan die van bekende methoden. In Hoofdstuk II hebben we de verschillende substitutiereacties gebaseerd op 6-monogesubstitueerde 5,11-dihydroindool[3,2-b]carbazolen onderzocht. De N-alkylering en N-arylering van ICZ werden uitgevoerd met gekende alkylerings- en Ullmann-koppelingsreacties. De formylering, azokoppeling, chlorering, bromering en Friedel-Crafts-tert-butylering van 6-monogesubstitueerd ICZ werden bestudeerd. Complexere ICZ-derivaten werden bereid uitgaande van regioselectieve formylerings- en bromeringsproducten. In Hoofdstuk III beschreven we de oxidatieve koppelingsreacties van 6-monogesubstitueerd ICZ. Ijzer(III)chloride, lucht en Pd(OAc)2 werden gebruikt als oxidantia. In alle gevallen leidden deze oxidatieve koppelingsreacties tot dimerisatieproducten, inclusief C-C- en C-N-dimeren. In Hoofdstuk IV bestudeerden we het redoxproces van gedeprotoneerde ICZs. Een stabiel radicaalanion en indool[3,2-b]carbazolen, die corresponderen met respectievelijk een SEM- en een OX-toestand van het oxidatieproces, werden gesynthetiseerd uitgaande van tert-gebutyleerde ICZs, die een betere oplosbaarheid en chemische stabiliteit hebben ten opzichte van de ongesubstitueerde ICZs. The research of new organic materials has gained broader interest over the last decades. Interest in organic materials stems from the possibility to produce low-cost, large-area, lightweight and flexible devices. 5,11-Dihydroindolo[3,2-b]carbazole (ICZ) and derivatives are molecules with interesting electrical and optical properties. However, the lack of practical methods for the synthesis of ICZs encumbers the preparation of complex ICZ derivatives. This work focuses on the study of new facile and efficient methods to synthesize asymmetrically or symmetrically substituted 5,11-dihydroindolo[3,2-b]carbazoles and their derivatives. In Chapter I, we describe a three-stage one-pot approach to prepare 6-mono and 6,12-disubstituted 5,11-dihydroindolo[3,2-b]carbazoles. These asymmetrical derivatives were synthesized by the reaction of indole with aldehydes in the presence of iodine as a catalyst and subsequent cyclization with an orthoester by using methanesulfonic acid as a catalyst. Moreover, the synthesis of symmetrical 6,12-diaryl-5,11-dihydroindolo[3,2-b]carbazoles has been accomplished in moderate overall yields which are however much higher than the thus far reported methods. Chapter II deals with the different substitution reactions based on 6-monosubstituted 5,11-dihydroindolo[3,2-b]carbazoles. The N-alkylation and N-arylation of ICZ were performed with routine alkylation and Ullmann coupling reactions. The formylation, azo coupling, chlorination, bromination, and Friedel-Crafts tert-butylation of 6-monosubstituted ICZ have been studied. More complex ICZ derivatives were prepared starting from regioselective formylation and bromination products. In Chapter III, we describe the oxidative coupling reactions of 6-monosubstituted ICZs. Ferric chloride, air and Pd(OAc)2 were used as oxidation reagents. In all cases, the oxidative coupling reactions afforded dimerization products, including C-C dimer and C-N dimers. Chapter IV deals with the redox process of deprotonated ICZs. A stable radical anion and indolo[3,2-b]carbazoles, which correspond to a SEM and an OX state of the redox process, respectively, have been synthesized starting from tert-butylated ICZs, which have better solubility and chemical stability in comparison to the parent compounds . The research for new organic materials with excellent eletrical and optical properties have gained more and more attention in last fifty years. Interest in organic materials stems from the possibility to produce low-cost, large-area, lightweight and flexible devices. 5,11-dihydroindolo[3,2-b]carbazole (ICZs) and derivatives have been reported as active materials for organic eletronics. The drawback which prevents the further studies of ICZs is the diffulties of the preparation and modification of ICZs. In these years, we worked on designing the shorter and more efficient methods to prepare 5,11-dihydroindolo[3,2-b]carbazoles and study of functionalization of these new molecules. We designed the one-pot method to prepare 6-mono or 6,12-disubstituted 5,11-dihydroindolo[3,2-b]carbazoles and an efficent two-step method to synthesize 6,12-diary-5,11-dihydroinolo[3,2-b]carbazoles in moderate to good yields and the varity of functionalized indolo[3,2-b]carbazoles have been prepared. This breakthourgh in the synthesis of ICZs affords the posibility to prepare new materials with promising electrical and optical properties.

Academic collection --- 547 --- 547 Organic chemistry --- Organic chemistry --- Theses