Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Inleiding Hyperglycemie is een typisch en goed gekend fenomeen tijdens acute ziekte en stress en werd tot op heden beschouwd als een gunstige adaptatie van het lichaam om voldoende energietoevoer te verzekeren voor kwetsbare organen zoals de hersenen. Daarom werd tot zeer recent stress hyperglycemie meestal niet behandeld tenzij de bloedsuikerspiegel herhaaldelijk en langdurig hoger was dan 220 mg/dl. De streefwaarde voor de bloedsuikerspiegel was dan 150-180 mg/dl. Heel wat patiënten overleven tegenwoordig deze acute fase en verblijven nadien soms dagen en weken op de intensieve zorgen afdeling (ICU). Ook tijdens deze langdurige periode van chronische stress bestaat er hyperglycemie. Dit wordt stress diabetes genoemd en wordt vaak onbehandeld gelaten, net zoals in de acute fase. Sinds meer dan 10 jaar werden er verschillende artikels gepubliceerd die een negatief verband beschrijven tussen hyperglycemie bij acute ziektebeelden en verschillende outcome parameters. Zowel bij acuut myocardinfarct, ernstig trauma, cerebrovasculaire accidenten als tijdens kritieke ziekte bij kinderen en volwassenen wordt hyperglycemie geassocieerd met een verhoogd sterftecijfer en met een toename van allerlei complicaties. Toch duurde het nog tot het begin van deze eeuw alvorens dit conservatief glycemiebeleid ernstig in vraag werd gesteld. In 2001 publiceerde de Leuvense onderzoeksgroep onder leiding van Prof. Dr. Greet Van den Berghe de resultaten van een prospectief gerandomiseeerde studie die de medische gemeenschap wakker schudde. Deze studie vergeleek de invloed van strikte glycemiecontrole (TGC) met behulp van intensieve insulinetherapie (IIT), met als doel de bloedsuikerspiegel te normaliseren (80-110 mg/dl), tegenover een conservatief glycemiebeleid. Einddoelen van deze studie waren het effect op mortaliteit zowel in ICU als in het hospitaal en het effect op de incidentie van een aantal frekwente complicaties, typisch voor kritiek zieke patiënten. De resultaten waren opzienbarend: zowel de sterfte in de ICU als in het hospitaal was significant lager in de TGC groep. Daarenboven was de incidentie van een aantal vaak voorkomende ICU-complicaties eveneens significant verminderd. Zo was er onder andere minder acuut nierfalen, minder leverdysfunctie, minder nood aan langdurige mechanische ventilatie, minder aantasting van de perifere zenuwen (critical illness polyneuropathie), minder nood aan bloedtransfusies en waren er minder bloedbaaninfecties en werd minder antibiotica gebruikt. De gunstige effecten van TGC waren bovendien meer uitgesproken in de patienten die langer op de ICU verbleven en dus zieker waren. Aangezien deze studie werd uitgevoerd bij hoofdzakelijk kritiek zieke patiënten na een heelkundige ingreep, werd bijkomend een tweede vergelijkbare studie uitgevoerd bij voornamelijk medische patiënten. In deze patiëntengroep, die langer dan drie dagen op ICU verbleef en dus het meeste voordeel heeft van TGC, werden de resultaten van de eerste studie grotendeels bevestigd. Een gezamenlijke analyse van beide studies ten slotte confirmeerde de gunstige invloed van TGC zowel op overleving in de ICU en in het hospitaal, als op het voorkomen van allerlei typische ICU-complicaties. Gebaseerd op deze studieresultaten rijzen er uiteraard een aantal pertinente vragen. Wat zijn mogelijke pathofysiologische mechanismen die de gunstige effecten van TGC kunnen verklaren en hoe kunnen we op een veilige en efficiënte manier TGC implementeren binnen de intensieve zorgen afdelingen zonder de werkbelasting nog meer te verhogen? In het eerste deel van dit proefschrift richten we onze aandacht op een aantal mechanismen die verantwoordelijk kunnen zijn voor de gunstige effecten van TGC. Uit klinische studies en uit dierexperimenteel onderzoek is bekend dat hyperglycemie een negatieve impact heeft op allerlei functies en fysiologische processen. Zo wordt door te hoge bloedsuikerspiegels onder andere de inflammatoire respons verhoogd (= pro-inflammatoir effect), de endotheelfunctie en het stikstofoxide (NO) metabolisme worden verstoord, en tijdens ischemie en reperfusie van de hartspier wordt het hart kwetsbaarder als er gelijktijdig hyperglycemie aanwezig is omdat die de endogene myocardprotectieve mechanismen verhindert om de hartspier te beschermen. Anderzijds zijn er aanduidingen uit in vitro onderzoek en uit dierexperimentele studies dat insuline, buiten zijn uitgesproken effect op het suikermetabolisme, ook andere eigenschappen heeft. Insuline kan de inflammatoire reactie onderdrukken (= anti-inflammatoir effect) en verder bevordert insuline het NO-metabolisme ter hoogte van het endotheel en beschermt insuline de hartspier tijdens ischemie en reperfusie. Om een invloed van TGC met IIT op deze mechanismen te onderzoeken hebben we twee studies uitgevoerd. In een eerste prospectieve studie, uitgevoerd bij volwassen patiënten die langer dan 5 dagen op de ICU verbleven, bestuderen we de effecten van TGC op de endotheelfunctie, het NO-metabolisme en inflammatie. In een tweede prospectieve studie, uitgevoerd bij pasgeborenen die een openhartoperatie ondergaan voor een aangeboren hartafwijking, onderzoeken we de effecten van perioperatieve TGC op de inflammatoire reactie, de functie van het endotheel en de bescherming van de hartspier tijdens ischemie en reperfusie. Het tweede deel van dit proefschrift bestaat uit een drietal studies die onderzoeken hoe TGC veilig en efficiënt kan worden geïmplementeerd in een intensieve therapie eenheid (ICU). Strikte glycemiecontrole heeft het inherente risico om, weliswaar meestal kortdurend, hypoglycemie te veroorzaken. Diepe en langdurige hypoglycemie hebben potentieel belangrijke gevolgen met voornamelijk ernstige en blijvende neurologische schade. Dit risico op te lage bloedsuikerspiegels samen met de toename van de werkdruk voor bedside verpleegkundigen staan een succesvolle implementatie van TGC in vele ICU’s nog in de weg. Een eerste studie onderzoekt de betrouwbaarheid van subcutaan vocht verkregen door microdialyse als alternatief voor frekwente bloednames voor het nauwgezet opvolgen van de bloedsuikerspiegel. Een tweede studie analyseert de accuraatheid van commercieel beschikbare glucometers bij kritiek zieke patiënten en tenslotte testen we in een derde studieprotocol de efficiëntie en veiligheid van een computeralgoritme om de insulinetoediening te sturen voor het instellen van strikte glycemiecontrole. Studies Effecten van TGC met IIT op inflammatie, endotheelfunctie en NO-metabolisme In de subgroep van volwassen patienten die langer dan vijf dagen op ICU verbleven werd de invloed van TGC met IIT op markers van inflammatie, op endotheelactivatie en op NO-metabolisme vergeleken met een beleid van conventionele glycemiecontrole (CIT). De vrijzetting van adhesiemolecules (ICAM-1) en van selectines (E-selectin) vanuit het endotheel naar het plasma was onderdrukt in de IIT-groep. Dit wijst op een verminderde endotheelactivatie. Dit effect werd echter niet veroorzaakt door een verandering van endotheliale stimuli zoals vascular endothelial growth factor (VEGF) of cytokines of door een upregulatie van eNOS. Op lever- en spierbiopten van overleden patienten werd wel een verminderde genexpressie vastgesteld voor iNOS bij patiënten in de TGC groep. Dit gaf aanleiding tot gedaalde NO serumspiegels. Deze daling wordt deels veroorzaakt door een verminderde activatie van nuclear factor kappa-B (NF-κB) zoals gesuggereerd door een gedaalde fosforylatie van de natuurlijke inhibitor, I-κB. Inhibitie van excessieve NO-vrijzetting geïnduceerd door iNOS, beschermt dus het endotheel en draagt bij tot de daling van mortaliteit en morbiditeit bij kritiek zieke patiënten onderworpen aan TGC met IIT. Peri-operatieve strikte glycemiecontrole tijdens congenitale hartchirurgie In een prospectieve gerandomiseerde studie bij 14 neonaten met een aangeboren hartafwijking werden de effecten van per- en postoperatieve strikte glycemiecontrole op inflammatie, endotheelfunctie en myocardprotectie bestudeerd. De vrijzetting van belangrijke pro-inflammatoire cytokines, zoals interleukine 6 en 8, en de postoperatieve stijging van c-reactief proteïne werden significant onderdrukt door TGC in de vroege postoperatieve periode. In deze periode konden we geen verschil aantonen op gewijzigde endotheelactivatie tussen de twee groepen. Perioperatieve TGC verminderde wel significant de vrijzetting van biochemische markers van myocardbeschadiging, zoals cardiaal troponine en hart-specifiek FABP. Zowel de lagere serumspiegels van lactaat en van atriale natriuretische peptide als klinische parameters die correleren met myocardfunctie (inotropiescore, nood aan temporaire pacing en laattijdige sternumsluiting) suggereren een myocardprotectief effect van TGC. Deze gunstige invloed van TGC op de inflammatoire reactie na congenitale hartchirurgie en vooral de beschermende werking op de hartspier, vertaalden zich in een verbetering van een aantal klinische outcome parameters. Zo was de nood aan kunstmatige ventilatie en de verblijfsduur op de PICU verminderd in de TGC groep, doch dit was statistisch niet significant. Subcutane microdialyse als alternatief voor bloednames voor glycemiecontrole In deze prospectieve studie werd bij 20 kritiek zieke kinderen een subcutane microdialysecatheter aangebracht in het subcutane vetweefsel van de buikwand. Gedurende een periode van 48 uur werd om het uur een bloedglucosewaarde (BG) vergeleken met een glucosebepaling op interstitieel vocht (IFG), verkregen door microdialyse van het subcutane vetweefsel. De resultaten tonen aan dat de gemiddelde afwijking tussen de 2 methodes onaanvaardbaar hoog (29,4 mg/dl) is in de setting van TGC met de gehanteerde nauwe grenzen (afhankelijk van de leeftijd: 50-80 en 70-100 mg/dl). Daarenboven is er ook geen systematische fout: m.a.w. het is onvoorspelbaar of er een tendens tot systematische over- of onderschatting is van de glycemiewaarde. Daarom kunnen we op dit ogenblik deze techniek niet als betrouwbaar alternatief introduceren ter vervanging van frekwente bloednames voor de opvolging van de bloedsuikerspiegels in het kader van implementatie van TGC met IIT op een ICU voor kinderen. Accuraatheid van bedside glucometers in de setting van strikte glycemiecontrole In deze prospectieve studie werd op 452 arteriële bloedstalen van 37 kritiek zieke patiënten, waarbij TGC met IIT werd toegepast, de glycemie bepaald op 3 manieren: enerzijds met de standaardmethode via de bloedgasanalyser (ABL, Radiometer) en anderzijds met 2 verschillende types glucometers, gecommercialiseerd voor bedside gebruik (AccuChek en HemoCue). Doel van deze studie was de accuraatheid en betrouwbaarheid van deze alternatieven te bestuderen in de setting van kritiek zieke patiënten, onderworpen aan TGC met IIT. Ofschoon analyse op basis van correlatiecoëfficienten of error grid analyse aanvaardbare resultaten gaf, toonde de Bland-Altmann analyse een mindere betrouwbaarheid. Beide glucometers hadden een bias (= afwijking) t.o.v. de standaardmethode respectievelijk van – 6,3 mg/dl (limits of agreement: +14 en -26,5 mg/dl) voor AccuChek en van –10,9 mg/dl (limits of agreement: + 7,6 en -29,5 mg/dl) voor HemoCue. Echter, zoals geïllustreerd in de Bland-Altmann figuren, is de afwijking met de HemoCue, hoewel groter dan met AccuChek, meer voorspelbaar in de zin van een tendens tot systematische overschatting van de reële glycemie. Onze conclusie is dat voorzichtigheid geboden is wanneer TGC met IIT wordt geïmplementeerd met behulp van deze types van bedside glucometrie. Regelmatige controle via de standaardmethode is zeker aangewezen en het is aan de verantwoordelijke clinicus om te beslissen of een kleinere afwijking maar zonder voorspelbaar karakter (over- of onderschatting) te verkiezen is boven een wat grotere afwijking maar met een voorspelbaarder afwijkingsgedrag. Efficiëntie en veiligheid van een computeralgoritme voor strikte glycemiecontrole In deze bi-centrische, prospectieve en gerandomiseerde studie samen met het Royal Brompton Hospital, London, UK, werden de efficiëntie en veiligheid van een computeralgoritme, ontwikkeld in samenwerking met de universiteit van Cambridge, vergeleken met een verpleegkundig gestuurd protocol voor het instellen van TGC met IIT. Er werden 40 kritiek zieke patiënten geïncludeerd, 20 in elke studie-arm, voor een studieperiode van 72 uur. Beide protocols bleken veilig en efficiënt: er traden geen ernstige hypoglycemies (BG < 40 mg/dl) op in beide groepen en de beoogde BG-target werd binnen de 12 uur bereikt. De hyperglycemische index, een maat voor de tijd dat de bloedsuikerspiegel boven de nagestreefde bovengrens lag, was voor beide protocols significant lager dan het vooropgestelde doel. Het computeralgoritme had echter significant meer glucose bepalingen nodig om dit doel te bereiken (interval tussen glycemiebepalingen: 154 min versus 110 min), hetgeen een bijkomende belasting was voor de bedside verpleegkundige, zowel objectief als subjectief. Om de werkdruk op de verpleegkundigen te verminderen is het dus aangewezen dat het computeralgoritme wordt verfijnd om het interval tussen de glycemiebepalingen te verlengen, doch zonder de huidige veiligheid en efficiëntie in het gedrang te brengen. Conclusies De gunstige effecten van strikte glycemiecontrole tijdens langdurige kritieke ziekte worden deels verklaard door een beschermende invloed op het endotheel, een gunstige modulatie van de inflammatoire reactie en een afremming van een te excessieve vrijzetting van NO. In de vroege fase van acute ziekte, zoals na neonatale hartchirurgie, vermindert TGC de vrijzetting van proinflammatoire cytokines en wordt de hartspier beschermd tegen de beschadiging ten gevolge van ischemie en reperfusie wat zich vertaalt in een verbeterde hartfunctie in de vroegtijdige postoperatieve fase, minder nood aan kunstmatige beademing en een verkort verblijf op de intensieve zorgen afdeling. De onderzochte methodes om de implementatie van TGC te faciliteren zijn momenteel nog onvoldoende accuraat en gebruiksvriendelijk om de huidige standaardprocedures te vervangen. Zowel subcutane microdialyse als bedside glucometrie zijn momenteel onvoldoende accuraat om de huidige standaardmethoden om de glycemie te bepalen te vervangen. Het geteste computeralgoritme om de insulinetoediening te berekenen is efficiënt en veilig maar vergt momenteel nog te veel extra bloednames en verhoogt alsnog de werkdruk. General introduction Hyperglycemia is a common feature in the setting of acute illness and has long been considered as a beneficial response to ensure sufficient energy supply to the most vulnerable organs like for example the brain. Hence, stress hyperglycemia was only treated when sustained hyperglycemia above 220 mg/dl was present and the blood glucose target was somewhere between 150 to 180 mg/dl. A considerable number of patients enter a prolonged period of critical illness after surviving the initial acute insult due to the adequate and successful management and treatment in the intensive care unit (ICU), emergency department and/or operating theatre. During this chronic phase of protracted critical illness hyperglycemia persists as a result of peripheral insulin resistance with impaired peripheral glucose uptake, and elevated hepatic glucose production. This clinical picture is labelled as stress diabetes or diabetes of injury and is often left untreated. Although numerous publications identified hyperglycemia as an independent risk factor for adverse outcome in different settings of critical illness like myocardial infarction, stroke, trauma and pediatric critical illness, it took until 2001 when Van den Berghe et al published the results of a prospective randomized trial that shook-up the medical community.1 This study in a dominant surgical ICU population clearly showed a substantial beneficial effect on mortality and morbidity by implementing tight glycemic control (TGC) (target: 80-110 mg/dl) with intensive insulin therapy (IIT) in critically ill patients. Mortality in the ICU was significantly reduced from 8% to 4.6% and in-hospital mortality from 10.9% to 7.2%. The benefit of TGC with IIT was most pronounced in patients needing at least 5 days of intensive care. The results of this study were largely confirmed in a second prospective randomized trial in medical ICU patients.2 Among the patients staying at least 3 days in ICU, both mortality in ICU and hospital were significantly reduced from 38.1% to 31.3% and from 52.5% to 43% respectively. The pooled analysis of both landmark studies, comprising 2748 patients, confirmed the significant reduction in morbidity and mortality in ICU patients: hospital mortality in patients staying longer than 3 days in the ICU was reduced by 8% and typical ICU-associated complications were significantly reduced.3 In both studies, TGC with IIT had a significant impact on morbidity: the incidence of acute renal failure and hyperbilirubinemia, the time spent on mechanical ventilation, the development of critical illness polyneuropathy and markers of inflammation were all significantly reduced. Based on these stunning outcome data, we wanted to address two important issues. What are potential pathophysiological mechanisms explaining some of the beneficial effects of TGC and how can we safely, efficiently and without further increasing workload implement tight glycemic control in the ICU setting? In the first part of this PhD project we focused on inflammation, endothelial function, nitric oxide (NO) metabolism and myocardial protection as potential mechanisms explaining the beneficial effects of TGC with IIT. Glucose and in particular hyperglycemia are known to have profound effects on endothelial cells, leucocytes and the inflammatory process. They induce oxidative stress resulting in an increase of oxygen free radicals and they provoke an inflammatory response as reflected in an elevation of nuclear factor kappa-B (NF-κB). NF-κB is a critical intranuclear regulator responsible for the expression of several genes coding for essential proinflammatory molecules, like cytokines and adhesion molecules.4 Glucose and hyperglycemia in particular also have proapoptotic effects in the setting of myocardial

Academic collection --- 616-083.98 --- 61 --- 616-083.98 First aid. Emergency treatment --- First aid. Emergency treatment --- Medical sciences --- Theses