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This Special Issue of Nutrients focuses on advances that extend our knowledge of the biochemical functions and health roles played by both the micronutrient vitamin K and its target Gla proteins. The scope of potential topics is wide and may include studies in population and patient groups, animal models and at the cellular level. Examples include the presentation, diagnosis, incidence, causes, and prevention of deficiency syndromes, of which the most obvious is bleeding in infancy, but also extends to other putative roles of vitamin K such as in bone and cardiovascular health. In trying to define extrahepatic functions of vitamin K it is important to obtain evidence of pathophysiological signatures that may derive from chronic suboptimal vitamin K intakes or as a consequence of vitamin K antagonists. An important related question is whether the pathophysiology can be ameliorated or prevented by judicious vitamin K supplementation. Equally important to our understanding of the human physiology of vitamin K are studies that define the relative functional importance of individual vitamers and how differences in their availability and metabolism affect their biological activity. Recent highlights in metabolism include the delineation of the importance of vitamin K epoxide reductase (VKOR) in maintaining vitamin K status and the intriguing hypothesis that its paralog VKOR-like 1 enzyme (VKORL1) may serve an antioxidant function. Another highlight illustrating the importance of metabolism to vitamin K function is the discovery that the enzyme UbiA prenyltransferase-containing domain 1 (UBIAD1) participates in the cellular conversion of phylloquinone to MK-4 with menadione as a metabolic intermediate. We invite authors to submit reviews or original research on any of the above topics.

Vitamin K-dependent proteins.

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This book is a printed edition of the Special Issue "Vitamin K and Vitamin K-Dependent Proteins in Relation to Human Health" that was published in Nutrients.

Vitamin K-dependent proteins. --- Proteins

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Le traitement par antagonistes de la vitamine K (AVK) est responsable de 12% des accidents hémorragiques d’origine iatrogène. Il est indispensable pour le médecin de connaître le métabolisme, le mécanisme d’action et les variations génétiques liés à la prise de ces médicaments mais aussi les techniques pour l’initiation et l’équilibration du traitement. On insistera sur les interactions liées aux AVK, la prise en charge des personnes âgées et, des grossesses, sur la démarche lors d’une intervention ou lors d’un surdosage.

General Practice --- Vitamin K --- Food-Drug Interactions

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Le cancer est le résultat de la croissance autonome d'un tissu qui mène à une dédifférenciation cellulaire progressive. La cellule prolifère de manière anormale en échappant à tout système de contrôle. Outre cette perte de contrôle du cycle cellulaire, la cellule tumorale se caractérise par une autonomie énergétique, par une capacité invasive et par une augmentation de la capacité de survie. Cette dernière caractéristique résulte d'une dérégulation du déclenchement de l'apoptose par mutation au niveau de la protéine p53 ou par surexpression des protéines de la famille de bcl-2 .La réactivation du processus apoptotique constitue donc une voie thérapeutique intéressante, déjà exploitée par les agents chimio- et radiothérapeutiques.La stratégie développée au laboratoire est basée sur l'induction d'un stress oxydatif au sein des cellules tumorales par l'administration combinée des vitamines C et KJ. Celles-ci, déficientes en enzymes antioxydantes, y sont plus sensibles que les cellules saines. L'activité cytotoxique de l'association vitaminique résulterait en effet de l'installation d'un cycle redox qui dérègle l'homéostasie redox suite à la production d'espèces réactives de l'oxygène.Le type de mort cellulaire observé pour la majorité des cellules traitées par les vitamines C et K3 fut nommée « autoschizis ». L'autoschizis montre des caractéristiques morphologiques intermédiaires entre l'apoptose et la nécrose. De plus, l'absence d'activation de la caspase-3 et la fragmentation aléatoire de l'ADN rejette l'hypothèse de l'apoptose.Les mécanismes moléculaires de cette mort cellulaire ne sont pas encore bien connus. L'orthovanadate de sodium, un inhibiteur des tyrosines phosphatases, s'est toutefois montré capable de diminuer l'effet toxique des vitamines C et K3. Ceci suggère que certaines protéines, en fonction de leur état de phosphorylation, jouent un rôle majeur dans cette cytotoxicité .Sur base de ce résultat , deux processus cellulaires ont été ciblés. L'un concerne une voie de transduction du signal, la cascade des MAP Kinases, l'autre porte sur une voie métabolique essent ielle aux cellules cancéreuses, la glycolyse.D'après les résultats, la voie des MAP Kinases ne serait pas activée lors de l'administration des vitamines. Les MAP Kinases ne semblent pas être impliquées dans ce mécanisme de mort cellulaire . La glycolyse, par contre, est fortement inhibée par l'association des vitamines. Les enzymes cibles ainsi que le mécanisme de cette inhibition ne sont cependant pas encore connus et sont maintenant à l'étude au laboratoire.

Cell Death --- Ascorbate Peroxidases --- Vitamin K 3 --- Tumor Cells, Cultured

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Vitamin K antagonists are medicines which are widely prescribed throughout the world. The effectiveness of these treatments is dependent on a delicate balance, which is influenced by many factors both specific to the patient and the environment: a low dose may be insufficient for therapeutic effectiveness, while a high dose may increase the risk of bleeding. A regular measurement of a biological parameter called International Normalized Ratio is required in order to provide a personalised adaptation of the dose. In order to optimise the anticoagulation, each patient treated by vitamin K antagonists has to reach a target value of this biological indicator. Since the anticoagulant response is influenced by many factors and varies from one patient to another, we propose to study the potential influence of the genetic constitution of each individual, as a basis of individual variations. Pharmacogenetics assesses the role played by genetic factors on the clinical response to drugs. In the case of vitamin K antagonists, the genes that influence the response to the drug are those involved in their metabolism and in the synthesis of the target on which they act. Many studies have been conducted in order to highlight the importance of these genes and their polymorphisms in the therapeutic effect of oral anticoagulants. These have demonstrated a clear relationship between some genetic polymorphisms and the anticoagulant effect of vitamin K antagonists. Dosage algorithms can help the practitioner to determine the initial dose to be prescribed. Unfortunately, these algorithms are only available for warfarin, which remains the most widely prescribed anticoagulant in the world. In Belgium, the use of acenocoumarol is more frequent compared to warfarin. However, genetic data in relation to warfarin are more abundant compared to acenocoumarol. We will analyse several clinical trials showing that both compounds have similar characteristics and suggesting the importance of pharmacogenetics for their clinical use Les antagonistes de la vitamine K sont des médicaments largement prescrits partout dans le monde. L’efficacité et la sécurité de ces traitements reposent sur un équilibre fragile, influencé par des facteurs environnementaux et des facteurs propres au patient: une dose trop faible est insuffisante pour obtenir une efficacité thérapeutique alors qu’une dose trop élevée peut augmenter les risques de saignements. Une adaptation strictement individuelle du traitement est nécessaire par mesures régulières d’un paramètre biologique appelé International Normalized Ratio. Pour chaque patient traité par antagonistes de la vitamine K on détermine une valeur cible de cet indicateur biologique pour obtenir un niveau anticoagulant optimal. Puisque la réponse anticoagulante est influencée par de nombreux facteurs et qu’elle est variable d’un patient à l’autre, pourquoi ne pas s’intéresser à la constitution génétique de chaque individu qui est une des bases de la variabilité individuelle? La pharmacogénétique s’engage à étudier l’influence des caractéristiques génétiques des patients sur la réponse clinique aux traitements médicamenteux. Dans le cas des antagonistes de la vitamine K, les gènes qui influencent la réponse aux médicaments sont ceux qui interviennent dans leur métabolisme et dans la synthèse de la cible sur laquelle ils agissent. De nombreuses études ont été menées dans le but de mettre en évidence l’importance de ces gènes dans la réponse aux anticoagulants oraux. Elles ont démontré une association claire entre certains gènes et la réponse anticoagulante aux antagonistes de la vitamine K. Des algorithmes de dosage peuvent aider le praticien à déterminer la dose initiale à administrer au patient. Malheureusement, ces algorithmes ne sont actuellement disponibles que pour la warfarine qui reste l’anticoagulant le plus prescrit dans le monde. En Belgique, l’utilisation de l’acénocoumarol est plus fréquente que celle de la warfarine. Cependant, les données génétiques concernant la warfarine sont plus abondantes. Nous analyserons plusieurs essais cliniques montrant que ces deux molécules ont des caractéristiques proches et l’importance de la pharmacogénétique dans ce type de traitement

Vitamin K --- International Normalized Ratio --- Pharmacogenetics --- Acenocoumoral --- Warfarin