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[Development of the new treatments for systemic sclerosis: tyrosine kinase inhibitors versus immunotherapy] Systemic sclerosis is an autoimmune disease involving progressive skin fibrosis, inflammation and microvascular disorders. The spread of the sclerosis to various internal organs causes their dysfunction. The involvement of cellular and humoral immunity justified the use of immunosuppressive therapy. However, the results obtained with them are insufficient to allow healing. Recently, the identification of tyrosine kinases as new targets involved in the pathophysiological process has motivated the use of specific inhibitors. Despite clearly demonstrated benefits in vivo, first efficacy and safety clinical trials obtained with imatinib are mixed. The development and testing of more targeted inhibitors will be followed with interest La sclérose systémique est une maladie évolutive auto-immunitaire impliquant une fibrose cutanée, des phénomènes inflammatoires et des anomalies microvasculaires. La propagation de la sclérose à divers organes internes provoque leur dysfonction. L’implication de l’immunité cellulaire et humorale a justifié l’usage de traitements immunosuppresseurs. Les résultats obtenus avec ceux-ci sont toutefois insuffisants pour permettre une guérison. Plus récemment, l’identification des tyrosines kinases comme nouvelles cibles impliquées dans le processus physio-pathologique, a motivé l’emploi d’inhibiteurs spécifiques. Malgré des avantages démontrés in vivo, les résultats en essais cliniques concernant l’efficacité et la sécurité obtenus avec l’imatinib sont mitigés. Le développement et l’essai d’inhibiteurs plus ciblés devront être suivis avec intérêt

Scleroderma, Systemic --- Protein-Tyrosine Kinases

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Introduction: The new antitumoral drugs that are the tyrosine kinase inhibitors have an all new type of mechanism of action from the classics anticancer drugs. This new pharmacodynamics leads in the meanti me to news adverse effects: adverse events which need to be treat in order to pursue the anticancer therapy. Subsequently to their pharmacokinetic. these tyrosine kinase inhibitors are subjects to a lot of drugs interactions, especially through the cytochrome P450. The management of the adverse effects and the drugs interactions is primordial to maintain an optimal therapeutic action, together with of a good compl iance.Aims and strategies: The first part consist in a review of the supportive care token by the patient. by which mechanisms these drugs may interact wi th the tyrosine kinase inhibitors and how to act against these interactions. And this is achieved by the mean of two information sources related to interactions (Delphicare and Stockley"s Drug interactions) available for the pharmacist. The second part is based on the I PSOC study (study est imating the compliance of patients under oral anticancer agents) to assess the prevention and management of drugs interact ions with targeted therapy agents in hospital. Results: Stocklcy's have more complete information than Delphicare but sometimes not needful for a use in front of the patient. Drug interactions with the tyrosine kinase inhibitors are in majority phannacokinetic. due to their metabolism by cytochrome P450. The interviews performed under the IPSOC study highl ight the lack of structure with regard to the management of interactions. The hospital pharmacist lack of time and means to hel p out the oncologist for support of the patient wi th minimum of interactions and the best management when it happens.Conclusion: Lots of information is available about drugs interactions with targeted therapy agents. the pharmacist has a role to play in the syntheses of these interactions to complete the support of the patient in an optimal way. Countless efforts need to be done to develop an easy, effective and validated tool in order to minimize the risk for the patient. Les nouveaux anticancéreux que sont les inhibiteurs de tyrosine kinase possèdent un mode d'action totalement différent des agents anti-tumoraux classiques. Cette pharmacodynamie nouvelle, engendre de nouveaux effets indésirables par la même occasion, effets secondaires à traiter afin de poursuivre la thérapie anticancéreuse. Subséquemment à leur pharmacocinétique, ces inhibiteurs de tyrosine kinase sont sujets à beaucoup d’interactions médicamenteuses, notamment au travers du cytochrome P450. La gestion des effets indésirables et des interactions est primordiale pour maintenir une action thérapeutique optimale, ainsi qu'une bonne compliance.Objectifs et stratégies : La première partie consiste en une revue des traitements de soutien au cancer pris par le patient, par quels mécanismes ces médicaments peuvent interagir avec les inhibiteurs de tyrosine kinase et comment agir face à ces interactions. Ceci est réalisé au moyen de deux sources d’informations ayant trait aux interactions (Delphicare et le Stockley 's) disponibles pour le pharmacien. La deuxième partie se base sur l’étude TPSOC (étude évaluant la compl iance des patients sous anticancéreux oraux) pour évaluer la prévention et la prise en charge des interactions médicamenteuses avec les agents de thérapie ciblée en milieu hospitalier.Résultats : Le Stockley's possède une information plus complète que Delphicare mais parfois non nécessaire pour une utilisation face au patient. Les interactions avec les inhibiteurs de tyrosine kinase sont majoritairement de type pharmacocinétique, du fait de leur métabolisme par le cytochrome P450. Les interviews réali sées dans Je cadre de l'étude IPSOC mettent en lumière le peu de structure quant à la gestion des interactions. Le pharmacien hospitalier manque de temps et de moyens pour aider l'oncologue dans la prise en charge du patient avec le minimum d'interactions médicamenteuses et la meilleure gestion de celles-ci lorsqu'elles surviennent.Conclusion : Beaucoup d'informations sont disponi bles sur les interactions médicamenteuses avec les agents de thérapie ciblée, le pharmacien a un rôle à jouer dans la synthèse de ces interactions pour compléter la prise en charge du patient de manière optimale. De nombreux efforts sont encore à fournir pour développer un outil validé, efficace et facile afin de minimiser les risques pour le patient.

Drug Interactions --- Receptor Protein-Tyrosine Kinases, --- Neoplasms

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La neurotensine, neuropeptide de treize acides aminés médie ses effets suite sa liaison spécifique à son récepteur. Il a été démontré qu’elle induit l’activation de la phospholipase C conduisant à l’augmentation de la concentration cytosolique de calcium ainsi que l’activation de la protéine kinase C. Par ailleurs, des études radio-immunologiques ont montré une colocation de la neurotensine avec la dopamine, médiateur des voies dopaminergiques au niveau des neurones des systèmes méso limbiques et nigrostrié. Cette colocation témoigne d’une interaction entre ces deux neurotransmetteurs.
L’équipe de Castel a démontré l’existence de cette interaction in vivo puisque l’injection de neurotensine à proximité des terminaisons dopaminergiques dans le striatum, était suivie de son internalisation, de son transport vers le corps cellulaire et de l’augmentation d’une telle réponse génétique à la stimulation par la neurotensine a conduit cette équipe à proposer un rôle direct pour la neurotensine internalisée, de régulateur de la transcription du gène de la tyrosine hydroxylase.
L’objectif principal de ce mémoire consistait à étudier un éventuel effet de la neurotensine sur la modulation de l’expression de la tyrosine hydroxylase dans un modèle cellulaire exprimant de manière fonctionnelle, le récepteur de la neurotensine.
Dans un premier temps, ces travaux ont permis de montrer une internalisation de la neurotensine par une mécanisme dépendant de la présence du récepteur. Par ailleurs, des expériences de Nothern blot et de Western blot n’ont indiqué aucune augmentation décelable de l’ARN messager ni de la protéine correspondant à la tyrosine hydroxylase, suite à la stimulation du récepteur de la neurotensine. L’absence d’effet de la neurotensine sur l’expression de la tyrosine hydroxylase dans les cellules PC12 transfectées indique la présence du récepteur de la neurotensine, sa stimulation par la peptide, l’apparition de seconds messagers intra cellulaires et l’internalisation ne sont par des événements suffisants pour entraîner une induction de l’expression de la tyrosine hydroxylase. De plus, certaines de nos expériences permettent de mettre en doute un éventuel rôle de la protéine kinase C dans l’augmentation de l’expression génétique de la tyrosine hydroxylase suite à la stimulation du récepteur de la neurotensine.

Tyrosine-3-Monooxygenase --- Genetic Vectors --- Neurotensin --- Medical Laboratory Science

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Platelet-derived growth factor receptors (PDGFRa and PDGFR) are tyrosine kinase receptors that have stimulatory effects on cell proliferation and motility. Genetie alterations of these receptors cause a permanent signal via different signal transduction cascades and are responsible for different types of cancers. These gene alterations include chromosomal rearrangements, like the fusion FIP lLl-PDGFRa (FPa), created by an internai deletion onchromosome 4 and found in myeloid neoplasms associated with hypereosinophilia. Point mutations have also been described, especially PDGFRa0842v in gastrointestinal stroma} tumors. Our laboratory performed systematic directed mutagenesis to find which tyrosine residues are important for FPa signaling. This study showed that only the tyrosine at position 720 was necessary for cell proliferation and signaling through STAT5 and MAP kinases induced by FPa. PDGFRa recruits the phosphotyrosine phosphatase SHP2 via phosphorylated Y720. Therefore, we wondered if SHP2 was important in cell proliferation induced by FPa. Furthermore, the implication of Tyr720 in the activity of other mutants, Iike PDGFRa0842v, isnot yet known. Thus, the purpose of this work is to study the role of SHP2 in cell proliferation and signaling induced by mutated PDGFRs. Firstly, we inhibited SHP2 expression with shRNA, in Ba/F3 cells expressing either FPa or PDGFRa0842v. Our results indicate that SHP2 seems to be necessary for cell proliferation induced by these two mutants and for the activation of the MAPK pathway. However, SHP2 seems Iess important downstream of the wild-type receptor. Then, we introduced the point mutation Tyr720Phe in PDGFRa0842v. Our experiments show that the residue Y720 is important for cell proliferation induced by PDGFRa0842v and the activation of the MAPK pathway, but not for STAT5 activation. To conclude, it appears that PDGFRa.0842v behaves similarly to FPa : both mutants recruit SHP2 via Tyr720, causing activation of the MAPK pathway and cell transformation. Nevertheless,the mechanism of STAT5 activation may differ downstream these two mutants. The substrates of SHP2 that are responsible for the MAPK pathway activation remain to be determined. Les facteurs de croissance dérivés des plaquettes ou PDGFs se fixent sur deux récepteurs (PDGFRa et PDGFRP) qui possèdent une activité tyrosine kinase et qui sont impliqués dans la prolifération et la migration cellulaire. Des altérations génétiques de ces récepteurs entrainent une activation constitutive de voies de signalisation causant différents types de cancers. Parmi ces altérations, on retrouve des réarrangements chromosomiques, comme une délétion au sein du chromosome 4 menant à une protéine de fusion : FIPI LI-PDGFRa (FPa), que l'on peut identifier dans certains néoplasmes myéloïdes associées à une hyperéosinophilie. Des mutations ponctuelles ont également été décrites, notammentPDGFRa0842v, un mutant impliqué dans des tumeurs gastrointestinales.Notre laboratoire a recherché par mutagenèse systématique les tyrosines du récepteur impliquées dans la signalisation par FPa. Cette étude a montré qu'une seule tyrosine en position 720 est nécessaire pour la prolifération ainsi que l'activation de STATS et de la voie ERK induites par FPa. Le PDGFRa sauvage lie la protéine tyrosine phosphatase SHP2 au niveau du résidu Tyr720 phosphorylé. Dès lors, la question se pose de savoir si la prolifération induite par FPa implique SHP2. En outre, la participation du résidu Tyr720 dansl'activité oncogénique d'autres mutants tel que le PDGFRa0842v reste à déterminer. Le but de ce travail est donc d'étudier le rôle joué par SHP2 dans la prolifération cellulaire induite par des PDGFRs mutés ainsi que sa place dans les voies de signalisation impliquées.Premièrement, nous avons inhibé l'expression de SHP2 à l'aide de shARN, dans des cellules Ba/F3 exprimant soit FPa soit le mutant PDGFRa0842v. Les résultats montrent que SHP2 semble nécessaire à la prolifération cellulaire induite par ces mutants ainsi qu'à l'activation de la voie ERK. Par contre, SHP2 semble jouer un rôle beaucoup moins important en aval du récepteur sauvage. Ensuite, nous avons introduit la mutation Tyr720Phe dans PDGFRa0842v.Nos expériences montrent que la Tyr720 est nécessaire à la prolifération cellulaire induite par PDGFRav 0842et à l'activation de la voie ERK, mais pas à la phosphorylation de STATS. En conclusion, il semblerait donc que PDGFRa0842v se comporte de la manière similaire à FPa : ces deux mutants recrutent SHP2 via la Tyr720, conduisant à l'activation de la voie ERK et à la transformation des cellules. Cependant, le mécanisme d'activation de STAT5 en aval de ces deux mutants semble être différent. Les substrats de SHP2 permettant l'activation de la voie ERK restent encore à déterminer.

Receptors, Platelet-Derived Growth Factor --- Receptors Protein-Tyrosine Kinases --- Neoplasms

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The increased understanding of the molecular characteristics, these last years, is impressive. Identification of the essential factors for the development of some cancers, such as BCR-ABL and HER2, has aided pharmaceutical firms in the development of novel molecules, which could target oncogenes, oncoproteins and receptors. Thus, imatinib, trastuzumab and bevacizumab were developed. Three molecules, which have demonstrated the potential of molecularly targeted cancer therapeutics. However these molecules are confronted with various mechanisms of resistance. These mechanisms as well as some novel strategies to over-ride resistance will develop in this report Les progrès dans la compréhension de la biologie cellulaire effectués ces dernières années sont impressionnants. L’identification de facteurs essentiels pour le développement de certains cancers, tels que BCR-ABL et HER2, a encouragé les firmes pharmaceutiques à se focaliser sur le développement de molécules capables de cibler ces oncogènes, oncoprotéines ou récepteurs. Ainsi, fut développés l’imatinib, le trastuzumab et le bevacizumab ; trois molécules qui ont démontré le potentiel des thérapies du cancer à cible moléculaire. Cependant, ces molécules sont confrontées à divers mécanismes de résistance. Ces mécanismes de résistance ainsi que quelques nouvelles stratégies de traitement pour y faire face seront développés dans ce mémoire

imatinib --- Antineoplastic Agents --- trastuzumab --- bevacizumab --- Protein-Tyrosine Kinases --- Leukemia, Myelomonocytic, Chronic --- Breast Neoplasms