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En toxicologie industrielle et environnementale, les méthodes de surveillance biologique et les valeurs limites biologiques appliquées jusqu’à présent, ont été développées en supposant qu’il n’existait pas de variations significatives entres les individus.
Les résultats d’études préliminaires menées au laboratoire sur un groupe de volontaires exposés par inhalation au styrène ont indiqués que les niveaux des biomarqueurs d’exposition à ce toxique semblaient sous l’influence de polymorphismes génétiques de la P-glycoprotéine (P-gp), une protéine ATP dépendante largement impliquée dans la régulation de l’absorption de nombreux médicaments.
Dans le cadre de ce mémoire, nous avons voulu vérifier, dans u premier temps si le styrène était effectivement un substrat de la P-gp, ce qui permettrait d’apporter une explication directe aux observations réalisées chez les volontaires. Pour ce faire, des expériences ont été réalisées in vivo, en utilisant des souris (knock-out (déficientes pour le gène mdr1a/1b, codant pour la P-gp) qui ont été exposées au styrène.
Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’implication de la P-gp dans l’excrétion des acides mercapturiques spécifiques du styrène (PHEMAs), en utilisant des rats dont l’activité de la P-gp était inhibée par l’administration d’un inhibiteur spécifique, le PSC833. Au préalable, nous avons du mettre au point et valider une méthode analytique basée sur la méthodologie LC-MS/MS permettant de quantifier les PHEMAs dans l’urine des rats.
Les résultats obtenus ont montré que la P-gp n’est pas impliquée dans le transport du styrène ou de ses acides mercapturiques spécifiques. Nous avons par ailleurs montré que les souris mdr 1a/1b knock-out sur-exprimaient le CYP2E1 et, dans une moindre mesure, le CYP2B10 au niveau hépatique. Cette observation est importante pour interpréter correctement, dans le futur, les résultats expérimentaux obtenus avec des modèles de souris mdr 1a/1b knock-out.
Etant donné que la P-gp ne semble pas être impliquée dans la régulation de l’absorption du styrène, une explication alternative à l’observation initiale chez les volontaires pourrait être un déséquilibre de la liaison entre les polymorphismes de la P-gp et les polymorphismes au niveau d’autres protéines impliquées dans le devenir biologique du styrène

P-Glycoprotein --- Styrene

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Occupational Medicine --- Styrene --- Occupational Exposure

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Polymerization --- Emulsions --- Styrene resins --- Concentration composition --- Theories --- Chemical properties --- Chemical tests