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Plus que jamais, les oncologues ont besoin de l’apport de la biologie, d’abord pour comprendre les cancers, mais surtout pour les traiter. Des milliers d’essais thérapeutiques ont été lancés pour évaluer les thérapies innovantes ciblant les mécanismes de l’oncogenèse. Il est maintenant bien établi que le cancer est, d’une certaine façon, une maladie de la signalisation cellulaire : les cellules cancéreuses détournent à leur profit les messages que s’échangent les cellules, masquent ou surexpriment les récepteurs de ces messages, miment de mille façons les voies intracellulaires qui leur permettent de proliférer et d’envahir les tissus voisins ou distants.Afin de ne pas se perdre dans le dédale des voies de signalisation, dans la profusion des récepteurs et des signaux concourant à l’oncogenèse, cet ouvrage propose une vision d’ensemble, simplifiée, didactique et complète des voies de transmission de l’information entre les cellules et à l’intérieur des cellules. Les voies de signalisation sont analysées une à une, mais sans jamais esquiver la complexité de leurs interconnexions. La présentation de chaque voie est suivie d’une brève description des altérations rencontrées dans les cancers et des approches pharmacologiques ciblées qui peuvent être mises en œuvre pour y remédier. Les mécanismes de base de la biologie moléculaire, qui permettent d’expliquer les perturbations des voies de signalisation, font l’objet d’annexes didactiques.Cette nouvelle édition intègre les découvertes récentes de la recherche et apporte des compléments sur des sujets qui n’avaient pas été abordés dans la première édition, en particulier un chapitre sur adhésion et motilité cellulaire et une annexe sur les déviations métaboliques des cellules cancéreuses. Abondamment illustré par des schémas très précis, cet ouvrage sera le compagnon idéal de l’oncologue dans sa quête de nouvelles thérapeutiques anticancéreuses.

Neoplastic cells, Circulating --- Neoplasms --- Stem cells --- Cellules cancéreuses --- Cellules souches --- Cellular signal transduction --- Carcinogenesis --- Cancer cells --- Signal Transduction --- Proliferation --- Neoplasms. --- Neoplastic Cells, Circulating. --- Signal Transduction. --- Stem Cells. --- Cellules cancéreuses. --- Cellules souches.

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Cancer development results from a multi-step process that involves a set of genetic abnormalities allowing the clonal selection of cells with proliferative advantages. Some of these genetic abnormalities increase the autonomous proliferation of tumor cells by aberrant activation of signal transduction of growth factors that provide survival and proliferative signals in normal cells under physiological conditions.
The in vitro tumorgenesis model studied in this master thesis is based on cytokine-dependent cells that acquired cytokine-independence through two selection steps. First, BaF3 cells expressing a non-functional IL-9 receptor developed IL-9 responsiveness. This adaptation to IL-9 was accompanied by overexpression of the JEAK1 protein kinase, which is associated with IL-9 receptor and implicated in its signal transduction. IL-9-responsive cells could further give rise to totally cytokine-independent, autonomous clones.
In the first part of this work, we showed that these autonomous clones harbour point mutations in JAK1. Certain of these mutations were recently described in patients with acute lymphoblastic leukaemia, further illustrating the relevance of our model. We subsequently characterized the different JAK1 mutants functionally. All of them constitutively activated signalling molecules downstream of JAK1-binding receptors, such as IL-2 and IL-9 receptor, allowing for cytokine-independence of BAF3 cells. Moreover, 13 of the 18 identified mutants conferred hypersensitivity to the anti-proliferative effects of type I interferons.
The second part of this master thesis focuses on the study of the genetic factors promoting the apparition of spontaneous point mutations. JAK1 overexpression is a prerequisite for the selection of JAK1-mutated autonomous clones suggesting a favourable cellular context for further mutations. Therefore, we investigated systematically the different possible mechanism of JAK1 overexpression. Using transcription and translation inhibitors, we demonstrated that kinetics of JAK1 messenger RNA and JAK1 protein degradation were not altered by selection in IL-9 excluding post-transcriptional deregulation mechanisms. Treatment of cells with demethylating or acetylating agents and bisulfite sequencing ruled out the direct epigenetic regulations like modification of promoter methylation pattern or histones acetylation. Complementary experiments are needed in order to identify the mechanism underlying JAK1 overexpression in our model and to assess its impact on apparition of spontaneous activating mutations in JAK1 Le développement d’un cancer est le résultat d’un processus séquentiel qui implique une succession d’anomalies génétiques et de sélections clonales de cellules présentant un avantage de prolifération. Certaines de ces anomalies génétiques accroissent l’autonomie des cellules tumorales moyennant une signalisation aberrante des facteurs de croissance dont elles sont physiologiquement dépendantes.
Le modèle de tumorgenèse in vitro étudié dans ce travail met en scène des cellules au départ dépendantes de cytokines qui acquièrent la capacité de proliférer de façon autonome au terme d’un processus en deux étapes de sélection. Dans un premier temps, des cellules BaF3 exprimant un récepteur pour l’interleukine-9 (IL-9) non-fonctionnel développent une faculté de réponse à l’IL-9. Nous avons observé que cette adaptation s’accompagne systématiquement d’une surexpression de la protéine kinase JAK1 associée au récepteur à l’IL-9 et impliquée dans sa signalisation intracellulaire. Les cellules adaptées à l’IL-9 peuvent, dans un second temps, donner naissance à des clones totalement autonomes.
Dans le premier volet de ce mémoire, nous montrons que les clones autonomes présentent des mutations ponctuelles de JAK1. L’intérêt de ces mutations est illustré par le fait que récemment certaines d’entre elles ont également été identifiées chez des patients atteints de leucémies lymphoblastiques aiguës. Nous avons caractérisé fonctionnellement les différents mutants de JAK1. Ils activent constitutivement les molécules de signalisation en aval des récepteurs de cytokines tels ceux de l’IL-9 ou l’IL-2 assurant l’autonomie des cellules. Par opposition, 13 des 18 mutants identifiés confèrent une hypersensibilité aux effets anti-prolifératifs des interférons de type 1.
Le second volet de ce travail est l’étude des facteurs génétiques favorisant la survenue de telles mutations. La surexpression de JAK1 est un prérecquis à l’émergence de cellules autonomes évoquant un contexte propice à l’apparition de mutations. Nous avons entrepris l’examen systématique des divers mécanismes de surexposition envisageables. En faisant usage d’inhibiteurs de la transcription ou de la traduction, nous avons démontré que les cinétiques de dégradation de l’ARN messager et de la protéine n’étaient pas modifiées par la sélection en IL-9 écartant par conséquent une dérégulation post-transcriptionnelle. Le traitement des cellules par agents déméthylants ou acétylants ainsi que le séquençage d’ADN génomique traité au bisulfite excluent une régulation épigénétique telle qu’une modification dans la méthylation du promoteur ou l’acéthylation des histones. Des expériences complémentaires sont nécessaires afin d’élucider la cause de la surexposition de JAK1 dans notre modèle et de comprendre son éventuel impact sur l’apparition de mutations spontanées

Janus Kinase 1 --- Signal Transduction --- Angiogenic Proteins --- STAT Transcription Factors --- Neoplasm Proteins --- Smarcd3 protein, mouse --- Clone Cells

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Quatrième de couverture : "Oncogenèse et progression des cancers réunit une grande quantité d'informations, dispersées dans une littérature abondante, sur les mécanismes de l'oncogenèse et de la progression métastatique des cancers. Le lecteur y trouvera une vision globale de ce qu'est la "science du cancer" telle qu'elle se présente en ce XXIe siècle. Nous savons que les cancers résultent de l'accumulation d'altérations structurales du génome (mutations, variations du nombre de copies des gènes, réarrangements simples ou complexes), et présentent de très nombreuses modifications de l'expression des gènes, reflétant des changements fonctionnels importants. Bien que ces altérations moléculaires soient maintenant bien identifiées, la façon dont surviennent les toutes premières reste l'objet de discussions passionnées ; quant à l'acquisition par les cellules cancéreuses des propriétés de dissémination conduisant à la formation des métastases, elle se fait par de multiples voies et bien des processus sont encore mal compris. Après une présentation générale de l'oncogenèse et de la biologie des cancers, le livre, résolument didactique, s'organise en trois parties : - Altérations génomiques et épigénomiques des cellules cancéreuses - De la cellule cancéreuse au cancer - Altérations moléculaires rencontrées dans les principaux cancers Il s'achève par un important répertoire des gènes de cancer, et un index de plus de 1400 entrées. Cet ouvrage s'adresse aux étudiants, aux oncologues, à tous les biologistes et praticiens travaillant dans le domaine de la cancérologie. Il constitue une suite de Signalisation cellulaire et cancer."

Carcinogenesis --- Neoplastic Processes --- Oncogenes --- Neoplastic Stem Cells --- Cellules cancéreuses --- Cellules souches. --- Cancérogenèse. --- Cancer --- Aspect biologique. --- Neoplams --- Neoplasms --- Stem Cell Research --- Signal Transduction --- physiopathology --- analysis --- genetics --- Cancer cells --- Stem cells. --- Cellules cancéreuses. --- Biologie. --- Cellules souches tumorales. --- Carcinogenèse. --- Neoplams - physiopathology --- Neoplasms - analysis --- Neoplasms - genetics --- Signal Transduction - genetics