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Friedreich ataxia is a neurological, degenerative, rare and hereditary disease. About 250 persons in Belgium are affected.
The disease characteristics are progressive neurological disorder, a hypertrophie cardiomyopathy and a high risk of diabetes. Communication capacities are compromised by the difficulty of articulation. ln sorne cases, a loss of sight by atrophy of the optical nerve and a loss ofhearing by neurosensory deafness aggravate the clinical picture even more. The first symptoms appear around puberty but the beginning of the disease can vary from childhood until adulthood. Generally, after 10 - 15 years, patients need a whee1chair and help for everyday activities because of the progressive loss of movement coordination and balance.
Now, we know that the ongm of this disease is a deficit in frataxin. This one is a mitochondrial protein which is encoded by a gene assigned to chromosome 9. ln most cases the mutation in Friedreich ataxia is the result of expansion of a GAA triplet in the gene first intron.
The function of frataxin becomes clearer: it could be involved in the iron metabolism. Frataxin deficiency leads to disturbances in iron-sulfur clusters biogenesis and to iron accumulation in mitochondria. This clearly leads to production of free radicals which are very toxic compounds for cells. The nerves membrane and the muscles are particularly affected. lndeed, the cellular tissues the functions of which depend on the mitochondrial activity, will be the most affected by the deficit in frataxin.
As for main neurodegenerative diseases, there is, at the moment, no treatment able to stop Friedreich ataxia progress ... However, patient care is necessary because it allows improving quality of life and life expectancy. It includes kinesitherapy, logopedy, occupational therapy, treatment of cardiac complications and diabetes.
The answer to patients and their family suffering can only come from research. Several treatments are now being studied in clinical trials: - administration of idebenone which is an antioxydant, showed an improvement of some patients cardiac function. The situation is less clear as far as neurological effects are concerned.
- pioglitazone could stimulate mitochondrial function by activating PP AR-gamma receptors. It would allow induction of mitochondrial enzymes and particularly super-oxides dismutases.
- inhibitors of histone deacetylases (HDACi) and EPO increase the rates of frataxin in in vitro studies. So that therapeutic opportunities for patients are expected.
- deferiprone is an iron chelator. It eliminates iron which accumulates III the cerebellum.
Research progresses and in the future, we can hope frataxin direct administration as well as cellular therapy and genie therapy development. This would open new opportunities to stop the disease L'ataxie de Friedreich est une maladie neurologique, évolutive, rare et d'origine génétique. Elle touche environ 250 personnes en Belgique.
Cette maladie est caractérisée par une atteinte neurologique progressive, par une cardiomyopathie hypertrophique et par un risque élevé de diabète sucré. Les capacités de communication sont compromises par la difficulté à articuler (dysarthrie). Dans certains cas, une perte de la vue par atrophie du nerf optique et une perte de l'ouïe par surdité neurosensorielle aggravent encore plus le tableau clinique. Les premiers symptômes apparaissent chez les enfants mais le début de la maladie peut être très variable à partir de l'enfance jusqu'à l'âge adulte. Généralement, après 10 à 15 ans, les patients atteints doivent utiliser un fauteuil roulant et une aide pour toutes les activités de la vie quotidienne à cause de la perte progressive de la coordination des mouvements et de l'équilibre.
On sait aujourd'hui que l'origine de cette maladie est un déficit en frataxine. Celle-ci est une protéine mitochondriale dont le gène se situe sur le chromosome 9. La mutation en cause chez la majorité des patients est l'expansion d'une séquence répétée de triplets GAA dans le premier intron du gène. Le rôle de la frataxine se précise : elle serait impliquée dans le métabolisme du fer. En son absence, on observe des perturbations dans la synthèse des noyaux fer-soufre ainsi qu'une accumulation de fer dans la mitochondrie. Tout cela entraîne la production de radicaux libres, composés très toxiques pour les cellules. La membrane des nerfs ainsi que les muscles sont particulièrement touchés. Ce sont en effet les cellules des tissus dont les fonctions dépendent particulièrement de l'activité mitochondriale qui seront les plus atteintes par le déficit en frataxine.
Comme pour la plupart des maladies neurodégénératives, il n'y a actuellement aucun traitement capable d'arrêter la progression de l'ataxie de Friedreich ... La prise en charge du malade est cependant indispensable car elle permet d'améliorer la qualité et la durée de vie. Celle-ci comprend la kinésithérapie, la logopédie, l'ergothérapie, le traitement des complications cardiaques et du diabète.
La réponse à la souffrance des malades et de leur famille ne peut venir que de la recherche. Plusieurs traitements sont actuellement à l'étude en phase clinique :
- l'administration d'idébénone, un antioxydant, a montré une amélioration de la fonction cardiaque chez les patients. La situation est moins claire quant aux effets neurologiques.
- la pioglitazone pourrait stimuler la fonction mitochondriale en activant les récepteurs PP AR-gamma. Cela permettrait l'induction de nombreuses enzymes mitochondriales dont les super-oxydes dismutases.
- les inhibiteurs d'histone déacétylases (HDACi) et l'EPO augmentent les taux de frataxine dans les études in vitro. Ceux-ci laissent entrevoir des opportunités thérapeutiques chez les patients.
- la défériprone est un chélateur du fer. Elle élimine le surplus de fer qui s'accumule au niveau du cervelet.
La recherche progresse à grand pas et pour l'avenir, on peut espérer l'administration directe de frataxine ainsi que le développement de la thérapie cellulaire et de la thérapie génique qui ouvriraient de nouvelles opportunités pour arrêter la maladie

Friedreich Ataxia --- frataxin --- Neurodegenerative Diseases

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Multiple Sclerosis --- Sclérose en plaques. --- Système nerveux --- Multiple Sclerosis. --- Neurodegenerative Diseases --- Dégénérescence. --- Maladies neurodégénératives. --- Neurodegenerative Diseases.

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The blood brain barrier (BBB) is not only a passive interface between the brain and the rest of the body. It presents more dynamic characteristics in particular due to the involvement of P-glycoprotein (P-gp). Encoded by the MDR1/ABCB1 gene, this ATP-dependent efflux transporter, localised on the luminal side of endothelial cells of the BBB, prevents the cerebral accumulation of numerous endogenous compounds and xenobiotics providing, thereby, detoxification and protection roles for the CNS. But, it’s no for that physiological function that P-gp was first known. The great interest for this protein came form its involvement in MDR (multidrug resistance) phenotype in some cancers. In order to explain why the P-gp is overexpressed in some cerebral tumors and why it participates to anti-cancer treatments failures, researchers began to investigate factors tat can modulate its expression and its activity. Today, the importance of P-gp has become recognised in neurology. On one hand, it seems that its overexpression is involved in resistance mechanisms against drugs used for cancer, epilepsy and HIV treatments. On the other hand, P-gp deficiency is suspected to be a risk factor for the development of neurodegenerative diseases and for higher incidence of central side effects in relation to some treatments. The aim of this report is to make the point on the main studies performed about this efflux transporter, its role, modulation, pharmacological and clinical implications, because a better understanding of P-gp functioning could open doors towards new therapeutical perspectives La barrière hémato-encéphalique (BHE) n’est pas uniquement une interface passive entre le cerveau et le reste du corps. Elle présente un aspect plus dynamique grâce à l’intervention, en particulier, de la P-glycoprotéine (P-gp). Codé par le gène MDR1/ABCB1, ce transporteur d’efflux ATP-dépendant limite l’accumulation cérébrale d’un grand nombre de composé endogènes et de xénobiotiques assurant, de la sorte, la détoxification et la protection du SNC. Mais ce n’est pas pour cette fonction physiologique que la P-gp s’est fait connaître au départ. L’intérêt grandissant pour cette protéine est parti de son implication dans le phénotype MDR (multidrug resistance) de certains cancers. Afin de pouvoir expliquer pourquoi le P-gp est surexprimée dans certaines tumeurs cérébrales et provoque l’échec des traitements anticancéreux, les chercheurs ont commencé à étudier la P-glucoprotéine et les facteurs qui pouvaient moduler son expression et sa fonctionnalité. Aujourd’hui, l’importance de la P-gp a pris de l’ampleur en neurologie. Il semblerait que sa surexpression n’est pas seulement impliquée dans la résistance aux anticancéreux mais également aux antiépileptiques et aux anti-HIV. D’autre part, la déficience de la P-gp est soupçonnée de constituer un facteur de risque dans le développement de maladies neurodégénératives et la majoration d’effets secondaires centraux de certains traitements. Le but de ce mémoire est de faire le point sur les principales études réalisées autour de cette protéine d’efflux, de son rôle, de sa modulation et de ses implications pharmacologiques et cliniques, parce qu’une meilleure compréhension de la P-glycoprotéine pourrait ouvrir les portes à de nouvelles perspectives thérapeutiques

Blood-Brain Barrier --- P-Glycoprotein --- Alzheimer Disease --- Parkinson Disease --- Neurodegenerative Diseases --- ABCB1 protein, human

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Multiple Sclerosis. --- Alzheimer Disease. --- Parkinson Disease. --- Neurodegenerative Diseases. --- Sclérose en plaques. --- Alzheimer, Maladie d'. --- Maladie de Parkinson.

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Nervous System Diseases --- genetics --- Nervous System Diseases - genetics --- Neurosciences --- Nervous system diseases --- Neurodegenerative diseases --- Genetic predisposition to disease --- Hereditary diseases --- Genetics, Medical --- Genetic techniques