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Gentamicin is an aminoglycoside antibiotic used in clinics to treat severs diseases caused by Gram- bacteria. After glomerular filtration, gentamicin is reabsorbed by endocytose in the proximal tubular cells and accumulated in lysosomes. At therapeutically-relevant doses, it induces apoptosis in vivo in rat kidney. This process has been reproduced in renal cells in culture (LLC-PCK1, MDCK).
As shown by El Mouedden et al (2000b) we confirmed on LLC-PK1 cells that gentamicin accumulation and induction of apoptosis occurred in dose- and time-dependent fashions.
We suggest that gentamicin mediates its apoptotic effect by causing lysosomal membrane destabilization and the subsequent release in the cytosol of lysosomal proteases. We performed therefore fractionation studies of LLC-PK1 cells incubated with gentamicin or MSDH (a well-known agent inducing lysosomal destabilization, [Li et al, 2000]). After 24h of incubation with 2 mM gentamicin, we observed a relocation of acidic hydrolases (such as cathepsin B) in the nuclear fraction and of gentamicin in the supernatant. We observed the same relocation of acidic hydrolases in the nuclear fraction after treatment with MSDH (25Μ during 3h). In this case, however, acidic hydrolases were also found in the supernatant.
Taken all these results, we suggest that the release of lysosomal proteases and gentamicin accumulated in the lysosomes could induce apoptosis directly or via activation of the mitochondrial pathway and/or caspase-3 La gentamicine est un antibiotique de la famille des aminoglycosides qui est utilise en Clinique pour traiter des infections sévères à bactéries Gram-. Après filtration glomérulaire, la gentamicine est réabsorbée au niveau des cellules tubulaires proximales par endocytose puis accumulée dans les lysosomes. A des doses équivalentes aux doses thérapeutiques, la gentamicine induit der l’apoptose in vivo dans le rein des rats. Ce processus a pu être reproduit sur des cellules rénales en culture (LLC-PK1, MDCK).
Après avoir continué, sur des cellules rénales de type LLC-PK1, les résultats obtenus précédemment par El Moudden et al (2000b) montrant l’accumulation de la gentamicine et le nombre de cellules apoptiques dépend à la fois de la concentration en antibiotique (1 à 3 mM) et du temps d’incubation, nous avons montré que la gentamicine provoque une perméabilisation et une relocalisation des hydrolases acides, dont la cathepsine B, au niveau de la fraction nucléaire et de la gentamicine dans le surnageant. Cette perméabilisation est observée après 24 heures d’incubation avec une concentration de 2 mM en antibiotique. Les cellules incubées avec un contrôle positif (MSDH), connu pour induire une perméabilisation du lysosome (Li et al 2000), montrent aussi une perméabilisation avec une relocalisation d’hydrolases acides dans la fraction nucléaire et dans le cytoplasme.
Sur base de nos travaux, nous suggérons que la libération des protéases lysosomiales, soit via une activation de la mitochondrie , de l’activation de la caspase-3 et de l’apoptose induite par la gentamicine

Gentamicins --- Apoptosis --- Lysosomes

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Mucopolysaccharidosis. --- Mucopolysaccharides --- Lysosomes. --- Metabolism, Inborn errors of. --- Glycosaminoglycanes. --- Metabolism.

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Cell membranes. --- Cytoplasmic filaments. --- Cytoplasm. --- Membrane cellulaire --- Microfilaments --- Cytoplasme --- Golgi apparatus. --- Appareil de Golgi. --- Mitochondries. --- Virus. --- Cell division. --- Division. --- Nucleolus. --- Nuclear membranes. --- Nucléoles. --- Enveloppe nucléaire. --- Cells --- Cell Biology --- Cell Physiological Phenomena --- Viruses --- Chromosomes --- Chromosomes. --- Cellules --- Cells. --- Cytology. --- Viruses. --- Cellules. --- Cytologie. --- Lysosomes. --- Mitochondria. --- Biology --- Cell physiology --- Biologie --- Physiologie --- Membrane cellulaire. --- Microfilaments. --- Cytoplasme. --- Division --- Cell Division. --- Cell Physiology --- Endoplasmic reticulum --- Cell Division --- Cell wall (microbial) --- Cell wall (plant) --- Chloroplasts --- Peroxisomes --- Cytology --- Nucléoles. --- Enveloppe nucléaire.