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Antiplatelet agents (APAs) are a family of compounds aiming at inhibiting platelet agregation and avoiding thromboembolic events in at-risk patients. There are four classes of APAs, the mechanism of action of which are discussed in this work:(a) Inhibitor of platelet cyclo-oxygénase (COX-1) ; (b) Inhibitor of fibrinogen GPllb/Illa platelet receptor ; (c) Inhibitor of the ADP pathway; (d) Dipyridamole. These treatments, to be completely effective, depend of the patients' genetic polymorphism. Indeed, some patients are affected by allelic mutations impacting on the metabolism of some medicines, and leading to either decreases in their efficacy or increases in bleeding risks. In that context, a new type of analysis has appeared, namely pharmacogenotyping. This technique enables genetic profiling of the patient to determine if her/his response to treatment is decreased or increased, e.g. due to variations in metabolism into active principles. Once the patient's genetic profile established, this patient can benefit from personalized therapy. This work starts from the bases of platelet aggregation and APA’s mode of action to address genotyping and its contribution to medical practice on the basis of current knowledge. The various limits of and oppositions to pharmacogenetics its more common usage are also approached. Les antiagrégants plaquettaires (AAP) sont une famille de composés qui ont pour but d'inhiber l'agrégation des plaquettes et d'éviter des événements thromboemboliques chez des patients à risque. Il existe quatre classes d'AAP dont le mode d'action est abordé dans ce travail : (a) Inhibiteur de la cyclo-oxygénase plaquettaire (COX-1); (b) Inhibiteur du récepteur plaquettaire GPilb/Illa au fibrinogène; (c) Inhibiteur de la voie de l'ADP; (d) Dipyridamole. Ces traitements, pour pouvoir être pleinement efficaces, sont dépendants du polymorphisme génétique des patients. En effet, certains patients présentent des mutations alléliques qui impactent le métabolisme de certains médicaments et diminuent leur efficacité, ou à l'inverse augmentent leur risque de saignements. C'est dans ce contexte qu'un nouveau type d'analyse a vu le jour : le pharmaco génotypage. Cette technique permet d'évaluer le profil génétique du patient afin de déterminer si sa réponse au médicament est augmentée ou diminuée, notamment suite à des variations du métabolisme en principes actifs. Une fois le profil génétique du patient établi, ce dernier pourra bénéficier d'un traitement personnalisé. Ce travail part des bases de l'agrégation plaquettaire et du mode d'action des AAP pour se diriger vers le génotypage afin de mettre en lumière l'apport de cette technique dans la pratique médicale sur base des connaissances actuelles. Y sont aussi abordées les différentes limites et oppositions auxquelles la pharmacogénétique fait actuellement face avant une utilisation plus courante.

Pharmacogenetics --- Platelet Aggregation Inhibitors

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Avec l’avènement des nouveaux anticoagulants oraux dans la prise en charge de la fibrillation auriculaire et l’augmentation des comorbidités de ce genre de maladies, leur utilisation concomitante avec les antiagrégants plaquettaires pose de plus en plus question. En effet, les risques de saignement d’une triple thérapie, prise en charge classique d’un syndrome coronarien aigu et/ou d’une intervention coronarienne percutanée, ne sont plus à démontrer et viennent à balancer l’efficacité d’une telle thérapie. Il devient alors impératif de définir quel traitement serait le plus judicieux dans une telle situation, question à laquelle ce mémoire a tenté de répondre en réalisant une revue systématique de la littérature à ce sujet et en proposant des pistes de traitements alternatifs moins dangereux. Ce mémoire conclut alors que le rivaroxaban en bithérapie avec le clopidogrel semble être l’alternative la plus sûre. Cependant, le manque d’étude sur le sujet renforce l’idée qu’il est plus que nécessaire d’investiguer davantage les différentes possibilités qui existent pour la prise en charge de patients souffrant à la fois de FA et d’un SCA. With the advent of new oral anticoagulants in the management of atrial fibrillation and the increase of comorbidities from this kind of diseases, their concomitant use with platelet aggregation inhibitors raise more and more the question. Indeed, the risks of bleeding from a triple therapy, conventional management of acute coronary syndrome and / or percutaneous coronary intervention, are well established and come to balance the effectiveness of such therapy. It then becomes imperative to define which treatment would be the most judicious in such situation, a question to which this essay has tried to answer by carrying out a systematic review of the literature on this subject and proposing less dangerous alternative treatment. This essay leads to the conclusion that rivaroxaban in dual therapy with clopidogrel seems to be safest alternative. However, the lack of study on the subject reinforces the idea that is more than necessary to fully investigate the different possibilities that exist for the management of patients suffering from both FA and SCA.

Platelet Aggregation Inhibitors --- Anticoagulants

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Cell membranes --- Cell aggregation

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Le virus de Theiler, ou Theiler’s Murine Encephalomyelitis Virus (TMEV) est un picornavirus murin appartenant au genre Cardiovirus. Ce virus peut causer, dans certaines circonstances, une infection persistante du système nerveux central de la souris, caractérisée par des lésions démyélinisantes chroniques semblables à celles retrouvées dans la sclérose en plaques. Pour pouvoir persister, le virus doit s’opposer à la réponse immunitaire de l’hôte. La protéine Leader (L) du virus joue un rôle critique dans ce processus, notamment en bloquant la production de certaines cytokines et chimiokines produites en réponse à l’infection virale, comme les interférons de type I et RANTES. La protéine L provoque également une perturbation du trafic nucléocytoplasmique des protéines cellulaires, comme la protéine PTB. La mutation du doigt de zinc amino-terminal de la protéine affecte toutes ces fonctions.
Dans ce travail, nous avons montré que des mutations ponctuelle introduites dans le domaine carboxy-terminal de la protéine L affectent également ces fonctions de la protéine. Ce travail a donc contribué à définir un nouveau domaine critique pour l’activité de la protéine. Ce domaine est conservé chez l’ensemble des Theilovirus (TMEV, Saffold), mais est absent de la protéine L du virus EMCV. Par conséquent, nous l’avons appelé « theilo-domaine ».
Dans une deuxième partie de ce travail, nous avons montré que l’infection par TMEV déclenche l’apparition de granules de stress dans les cellules, mais que la formation de ces granules est inhibée par la protéine L. Ceci constitue une nouvelle fonction pour la protéine L du virus de Theiler.
Enfin, nous avons cherché à savoir, en utilisant des virus chimériques, si les protéines L de picornavirus récemment découverts et proches de TMEV partagent des fonctions communes avec la protéine L de TMEV. Des résultats préliminaires montrent que la protéine L du virus Saffold, un cardiovirus humain proche de TMEV, possède des fonctions semblables à celles de la protéine L de TMEV, notamment l’inhibition de la formation des granules de stress. De plus, une mutation du « theilo-domaine » de la protéine L du virus Saffold affecte l’activité de cette protéine Theiler’s Murine Encephalomyelitis Virus (TMEV) is a murine picornavirus belonging to the Cardiovirus genus. This virus can cause persistent infection of the central nervous system of the mouse, characterized by chronic demyelinating lesions similar to those found in multiple sclerosis. Antagonism of the host immune response is critical for viral persistence. The leader (L) protein of the virus plays an important role in this function, notably by blocking the production of cytokines and chemokines, such as type I interferons and RANTES. TMEV’s leader protein also perturbs nucleocytoplasmic trafficking of cellular proteins, such as PTB. Mutation of the N-terminal zinc-finger motif of the protein dramatically impairs these activities of the protein.
In this work, we have shown that point mutations introduced in the C-terminal domain of the L protein affect all of these functions. Thus, this work contributed to define a new critical domain for the activity of the L protein. This domain is conserved in the L protein of all Theiloviruses but is lacking in the L protein of EMCV. Accordingly, we called it “theilodomain”.
In a second part of this work, we have shown that infection of cells by Theiler’s virus triggers the formation of stress granules, but that this stress granules formation is blocked by the leader protein. This is a new function for the L protein of TMEV.
Finally, we tested, by constructing chimeric viruses, to what extent L proteins of recently discovered picornaviruses related to TMEV are functionnally interchangeables with TMEV’s L protein. Preliminary results show that L protein of Saffold virus, a human Cardiovirus closely related to TMEV, shares some activities with the L protein of TMEV, notably the antagonism of stress granules formation. Moreover, these activities are impaired when the conserved “theilo-domain” is mutated

Theilovirus --- Encephalomyocarditis virus --- Cell Aggregation --- Chemokine CCL5

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Platelet Aggregation Inhibitors --- Drug Utilization Review