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Le mésothéliome malin est un cancer rare, généralement causé par une exposition à l’asbeste et affectant les membranes séreuses des cavités pleurales et péritonéales. A l’heure actuelle, les stratégies thérapeutiques restent peu efficaces, engendrant son mauvais pronostic. Les similitudes entre les fibres d’amiante et les nanotubes de carbone (CNT), notamment leur capacité à induire le mésothéliome, rendent l’utilisation de ce matériau préoccupante pour la santé publique. Des recherches expérimentales sont donc nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes pathogéniques menant au mésothéliome induit par les fibres d’amiante et les nanotubes de carbone. Notre projet a pour but de caractériser les réponses immunosuppressives lors du développement di mésothéliome chez le rat traité aux CNT. Il est maintenant connu que des cellules immunosuppressive sont présentes dans le microenvironnement tumoral ; elles inhibent l’immunité innée et adaptative, déstabilisent la surveillance immunitaire et empêchent les réponses immunitaires anti-tumorales. Nous déterminons en particulier si les réponses cancérigènes précoces aux CNT Mitsui-7 (CNT-7) sont associées à l’accumulation de macrophages immunosuppresseurs. Nous utilisons un modèle péritonéal chez le rat Wistar qui permet d’exposer directement les cellules mésothéliales aux CNT ou à l’asbeste, et de prélever facilement des échantillons de la cavité séreuse afin d’évaluer les réponses macrophagiques durant le processus cancérigène. Nous avons confirmé que les macrophages CD11b/c high et his48int présents dans le microenvironnement du mésothéliome induit par les CNT-7 et triés par FACS ont la capacité d’inhiber l’activation polyclonale des lymphocytes T in vitro. Ces macrophages suppresseurs sont déjà présents, grâce à une prolifération locale, lors de la réponse précoce aux CNT cancérigènes ou à l’asbeste (jour 1 à 30) , bien avant le développement du mésothéliome (6 mois). Ces cellules accumulées de manière précoces n’ont pas été observés chez la souris, résistante au mésothéliome induit par les CNT-7. L’analyse de l’expression des gènes immunosuppresseurs (RT-qPCR) a révélé que les macrophages péritonéaux de rats traités aux CNT (jour 1 à 30) expriment fortement les médiateurs immunosuppresseurs IL-10 et Arginase-1, comparativement aux macrophages péritonéaux naïfs ou aux macrophages obtenus après traitement à la silice, une particule n’induisant pas le mésothéliome. Dès lors nos données indiquent que les nanotubes cancérigènes possèdent la capacité d’induire une accumulation préférentielle, rapide et soutenue de macrophages immunosuppresseurs avant que le mésothéliome ne soit établi. Cette accumulation de macrophages immunosuppresseurs lors du développement du mésothéliome supporte l’utilisation des réponses immunosuppressives pour détecter les nanomatériaux mésothéliomagéniques. MM is a rare cancer caused by asbestos exposure affecting the serous membrane of pleural and peritoneal cavities. MM remains a highly refractory cancer to existing therapeutic strategies. The asbestos-like toxicity of engineered carbon nanotubes (CNT). Notably their capacity to induce malignant mesothelioma (MM), is a serious cause of concern for public health. Intensive research efforts are therefore needed to better understand the pathomechanisms of CNT-induced MM. The present project deals with immunosuppression during the mesothelial response to CNT in rats. There is growing evidence that tumors harbor immunosuppressive cells that inhibit both innate and adaptive immunity, subverting immune surveillance and preventing efficient natural or therapeutic anti-tumor immune responses. We aim to determine if the carcinogenic response to Mitsio-7 CNT (CNT-7) is associated with accumulation of immunosuppressive macrophages. We used a Wistar rat peritoneum model which allows directly exposing mesothelial cells to CNT or asbestos, and easily sampling the mesothelial cavity for monitoring macrophage responses during the carcinogenic process. We show that FACS-sorted CD11b/c high and His48int macrophages present in CNT-7 induced mesothelioma microenvironment suppress polyclonal activation of T lymphocytes in vitro. The inhibitory macrophages are already present during the early response to carcinogenic CNT or asbestos (day 1 to 30), well before the establishment of mesothelioma (6 months). Immunosuppressive peritoneal macrophages were not observed in mice, which are resistant to mesothelioma development upon CNT-7. RTqPCR revealed that peritoneal macrophages purified from CNT-treated rats (day 1-30) highly expressed the immunosuppressive mediators IL-10 and Arginase-1 in comparison to naïve peritoneal macrophages or macrophages obtained after silica, a particle that does not induce mesothelioma. Altogether, our data demonstrate that carcinogenic CNT possess the intrinsic capacity to induce a preferential, rapid and sustained accumulation of immunosuppressive macrophages before mesothelioma is established. These data provide new insight into the possible contribution of immunosuppression in the early pathogenic processes of CNT-induced mesothelioma.

Macrophages --- Mesothelioma

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Malignant pleural mesothelioma is a rare cancer affecting mesothelial cells in the pleura. At the moment, the conventional treatments including surgery, radiotherapy and chemotherapy are inefficient and only slightly prolong survival. Macrophages are immune cells of the tumor environment acting in frontline against mesothelioma. Besides their phagocytic activity, macrophages are able to exert a cytotoxic activity against tumor cells. The objectives of this master’s thesis are to determine the cytotoxic activity of macrophages against mesothelioma cells and to characterize the mechanisms involved. Results show that supernatants of macrophages (indirect cytotoxic activity) and co-cultured macrophages (direct cytotoxic activity) can exert a cytotoxic activity against mesothelioma cells when they are activated by lipopolysaccharides. This cytotoxic activity may be exploited as a novel therapeutic approach in order to improve the treatment of mesothelioma. Le mésothéliome pleural malin est un cancer rare qui affecte les cellules mésothéliales de la plèvre. Actuellement, les traitements conventionnels incluant la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie s’avèrent peu efficaces et ne permettent d’allonger la durée de vie des patients que de quelques mois. Les macrophages sont des cellules immunitaires de l’environnement tumoral qui constituent une première ligne de défense contre le mésothéliome. En plus de leur activité phagocytaire, les macrophages ont la capacité d’exercer une activité cytotoxique envers les cellules tumorales. Les objectifs de ce travail de fin d’études consistent d’une part, à caractériser l’activité cytotoxique des macrophages envers les cellules de mésothéliome et d’autre part, à comprendre les mécanismes impliqués. Les résultats ont montré que les surnageants de macrophages (activité cytotoxique indirecte) ainsi que les macrophages co-cultivés (activité cytotoxique directe) sont effectivement capables d’exercer une activité cytotoxique contre les cellules de mésothéliome lorsqu’ils sont activés par des lipopolysaccharides. Cette activité cytotoxique pourrait être exploitée comme nouvelle approche thérapeutique en vue d’améliorer le traitement du mésothéliome.

Mesothelioma --- Macrophage --- Cancer --- Cytotoxicity --- Sciences du vivant > Biochimie, biophysique & biologie moléculaire

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[Fr] Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer rare et agressif se développant à partir des cellules mésothéliales de la plèvre. Les traitements conventionnels, incluant la chirurgie, la radiothérapie ainsi que la chimiothérapie sont peu efficaces et ne permettent qu'une amélioration modeste de la survie des patients. Dans ce contexte, de nouveaux traitements tels que l'immunothérapie pourraient être prometteurs. Les monocytes sont des cellules de l'immunité innée capables de phagocyter et de lyser des cellules tumorales liées à des anticorps. L'objectif de ce travail de fin d'études consiste d'une part, à étudier la cytotoxicité directe des monocytes à l'encontre des cellules de MPM et d'autre part, à moduler cette activité dans le but d'identifier les mécanismes impliqués. Les résultats démontrent que les monocytes exercent une cytotoxicité directe envers les cellules de MPM. De plus, le traitement des monocytes avec du valproate, un inhibiteur d'histones désacétylases, augmente significativement leur activité tumoricide. Dès lors, de nouvelles stratégies thérapeutiques, basées sur l'utilisation de monocytes activés avec du valproate pourraient être envisagées pour le traitement du MPM. Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare and aggressive tumor arising from mesothelial cells of the pleura. Conventional treatments, including surgery, radiotherapy and chemotherapy are still poorly effective and allow only a modest improvement of patient's overall survival. In this context, new treatments such as immunotherapy may be promising. Monocytes are innate immune cells with the ability to phagocytise and lyse tumor cells bound to antibodies. The aims of this master's thesis are to study the direct cytotoxicity of monocytes towards MPM cells and to modulate this activity in order to identify the mechanisms involved. Results demonstrate that monocytes exert a direct cytotoxic activity towards MPM cells. Moreover, treatment of monocytes with valproate, a histone deacetylase inhibitor, significantly enhances their tumoricidal activity towards MPM cells. Hence, new therapeutic strategies integrating valproate-activated monocytes could be considered for MPM treatment.

Mesothelioma --- Monocytes --- Cytotoxicity --- Cancer --- Sciences du vivant > Biochimie, biophysique & biologie moléculaire

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Le mésothéliome pleural malin, un cancer agressif affectant la plèvre, est provoqué principalement par une exposition aux fibres d'amiante. L'incidence de ce cancer dont le maximum est prévu en 2020 s'accroît progressivement. À ce jour, aucune stratégie thérapeutique ne permet d'améliorer significativement l'espérance de vie des patients. L'objectif de ce travail est d'étudier les mécanismes de tolérances aux dommages de l'ADN (DDT) dans 2 sous-types cellulaires (sarcomatoïde et épithéloïde). Ce travail a permis de mettre en évidence des différences dans l'activation de deux médiateurs de DDT (BAP1 et RAD18). L'inhibition de BAP1 et RAD18 pourrait avoir un potentiel thérapeutique dans le contexte d'une chimiosensibilisation du mésothéliome pleural malin. Malignant pleural mesothelioma, an aggressive cancer affecting the pleura, is mainly caused by asbestos exposure. Its incidence is increasing up to a predicted peak in 2020. To date, there is no therapy that allows a significant improvement of patient's life expectancy. The objective of this study was to evaluate the mechanisms of DNA damage tolerance (DDT) in 2 different cellular sub-types of mesothelioma. This work has highlighted mechanistic differences in activation of two DDT mediators (BAP1 and RAD18). Inhibition of BAP1 and RAD18 mediators may have therapeutic value in a context of chemosensibilization of malignant pleural mesothelioma.

Mésothéliome --- mécanisme de tolérance --- BAP1 --- RAD18 --- mesothelioma --- dna damages tolerance --- Sciences du vivant > Biochimie, biophysique & biologie moléculaire