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Athérosclérose. --- Athérothrombose. --- Atherosclerosis.

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An excess of weight often promotes metabolic diseases such as atherosclerosis . This disease is a major cause of death in Belgium and is characterized by several stages of injury leading to the formation of plaques, blocking the artery. A local inflammation and a disruption of the endothelium functions are the main trigger factors.Is there a link between our gut and our heart? This question is at the center of this master thesis in which we have analyzed the link between the nutrition, the healthy balance of our intestinal microbiota, and the endothelial dysfunction causing atherosclerosis. Microbiota is an independent ecosystem living in our gut, with its own metabolic functions and involved in host's pathophysiology. Changes of composition and bacterial activity (called dysbiosis) come right away with metabolic modifications such as nutritional disorders. A high-fat diet is linked to a lower diversity of our microbiota and to the activation of more inflammatory pathways. The bile acids are metabolites issued from cholesterol that some of them being produced upon reductive and hydrolytic activities of the microbiota. In their tum, the bile acids can affect the synthesis of cholesterol, and vice versa, the microbiota can modify the bile acids profiles. Microbiota can also produce metabolites from fatty food (meat), such as trimethylamine, which affect the level of lipoproteins in our blood, the inflammation, the transport and the synthesis of cholesterol.During a dysbiosis a bacterial translocation can occur through the intestinal mucosa causing the presence of some bacteria inside the plaques in formation, which usually accentuates the inflammation. Some bacteria such as Akkermansia muciniphila could be interesting because they can reinforce the intestinal barrier.Promoting a healthy microbiota to restrain inflammation and bacterial translocation would constitute a promising way of prevention against atherosclerosis. Bacterial transplantation, probiotics, antibiotics, agonists of bile acids receptors, prebiotics are some potential therapeutic tools combined with a better diet such as the Mediterranean diet that could be interesting for a therapeutic or even a preventive purpose against cardiovascular diseases. Un excès pondéral s'accompagne souvent de complications métaboliques chroniques telles que l’athérosclérose. Cette pathologie, cause majeure de mortalité en Belgique, est une maladie caractérisée par plusieurs stades de lésions qui aboutit à la formation de plaques obstruant l'artère. Une inflammation locale et une perturbation des fonctions de l'endothélium sont des facteurs déclenchants importants. Existe-t-il une communication entre notre intestin et notre cœur ? Cette question est au centre de ce mémoire bibliographique qui a pour but d'analyser le lien entre la nutrition, J'équilibre du microbiote intestinal, et la dysfonction endothéliale provoquant de l'athérosclérose. Le microbiote est un écosystème indépendant résidant dans notre intestin, doué d'activités métaboliques propres, et impliqué dans la physiopathologie de l'hôte. Des changements de composition et d'activité microbienne (qualifiés de dysbiose) corrèlent avec les altérations métaboliques liées, notamment à des désordres nutritionnels. Une alimentation hyperlipidique est associée à une moindre diversité bactérienne et à l'activation conjointe de processus pro-inflammatoires. Les acides biliaires sont des métabolites du cholestérol, dont certains sont issus de l'activité réductrice et hydrolytique microbienne, qui, à leur tour, peuvent affecter la synthèse du cholestérol, et vice-versa le microbiote peut modifier le type de profil des acides biliaires. Le microbiote est aussi capable de produire des métabolites issus d'aliments riches en lipides, tels que le triméthylamine, affectant les taux de lipoprotéines plasmatiques, l'inflammation, le transport et la synthèse du cholestérol.Au cours d'une dysbiose, une translocation bactérienne est également possible menant à la présence de bactéries au sein des plaques en formation, ce qui contribue à renforcer l'inflammation. Certaines bactéries (Akkermansia muciniphila) pourraient s'avérer intéressantes car elles permettent de renforcer la barrière intestinale.Promouvoir la croissance d'un microbiote sain à effets anti-obésité, protecteur de la barrière intestinale et anti-inflammatoire est un moyen prometteur de prévention de l’athérosclérose. Transplantation fécale, probiotiques, antibiotiques, analogues des récepteurs aux acides biliaires, prébiotiques sont autant d'outils thérapeutiques potentiels dans ce contexte, qui, alliés à l'adoption d'une alimentation plus adéquate (type régime Méditerranéen) pourraient s'avérer intéressants dans la prise en charge thérapeutique , voire préventive des maladies cardiovasculaire.

Microbiota --- Atherosclerosis --- Nutritional Physiological Phenomena

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Atherosclerosis and its complications are the first cause of death in our countries. A complication of this disease is intermittent claudication witch is a manifestation of a more general state: peripheral arterial disease. Endothelial dysfunction is a mechanism involved in the development of atherosclerotic lesions. In this work, we first tried to develop a mouse model of intermittent claudication to enable a better understanding of pathological mechanisms and to enable to test new therapeutic targets. In the second part of this work, we studied the effect of modulation of the thromboxane pathway on the vascular tone.
To develop this model, we used apolipoprotein E knock-out mice (ApoEKO) fed with a western-type diet. Mice undewent surgery for the placement of a cuff on the femoral artery. Analysis of our model was based on various parameters: posterior limb perfusion analyzing by laser Doppler technology, arterial stenosis assessment by immunohistochemistry, and gait and physical capability measurements. We also meant to observe an endothelial dysfunction in this model using tension myograph. Finally, we studied the modulation of endothelial dysfunction in response to an established treatment: (cilostazol) and to an experimental treatment: (BM-573). We also analysed the antagonist effect of BM-573 on the vascular tone using an agonist of the thromboxane receptor, U46619.
Our model shows that stenosis is not sufficient to impair blood perfusion and gait. The results concerning endothelial dysfunction are more significant: the ApoEKO mice fed with a western-type diet show an endothelial dysfunction. Unfortunately, neither the cilostazol nor the BM-573 could overcome this dysfunction, although additional experiments must be completed to confirm these results. We Nevertheless report the antagonist effect of BM-573 on vessel contraction by in vivo and in vitro studies, and found this antagonism to be non-surmountable L’athérosclérose est une maladie dont l’ensemble des complications est la première cause de mortalité dans les pays industrialisés. Une des complications de cette pathologie est la claudication intermittente qui se manifeste suite à une condition plus générale : la maladie artérielle périphérique (PAD). Un des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement de la lésion athéromateuse est la dysfonction endothéliale. Dans ce travail, nous avons dans un premier temps essayé de mettre au point un modèle de claudication intermittente pour permettre de mieux en comprendre les mécanismes physiopathologiques et pouvoir déduire de nouvelles cibles thérapeutiques pour l’avenir. Dans le second volet de cette étude nous avons étudié, sur ce même modèle de souris, les effets de la modulation de la cascade de l’acide arachidonique, et plus particulièrement du thromboxane (TxA2), sur le tonus vasculaire.
Afin de mettre au point notre modèle nous avons utilisé des souris génétiquement déficientes en apolipoprotéine E, alimentées avec une nourriture enrichie au cholestérol et sur lesquelles une gaine péri vasculaire a été placée sur l’artère fémorale. L’analyse du modèle s’est faite par différents paramètres : la perfusion des membres inférieurs par laser Doppler, la sténose artérielles par coupes immuno-histologiques et l’analyse de la démarche ainsi que les capacités d’exercices. Finalement, nous avons essayé de caractériser une dysfonction endothéliale par myographie et nous avons étudié cette dysfonction endothéliale en réponse à un traitement connu (le cilostazol) et en développement (le BM573). Afin d’étudier les effets de la modulation de la cascade du thromboxane sur le tonus vasculaire, nous avons étudier ce tonus en réponse à un agoniste du récepeteurs au TxA2 (TPr), le U46619, et à un antagoniste de ces TPr, le BM573 par myographie.
Les résultats de la mise au point de notre modèle montrent que la sténose est présente, mais elle ne semble pas suffisante pour diminuer le flux sanguin et engendrer une claudication. Les résultats sur la caractérisation d’une dysfonction endothéliale dans notre modèle montrent que les souris ApoEKO alimentées avec un régime enrichit en cholestérol montrent une tendance de dysfonction endothélial. Cependant nous n’avons pu conclure que le cilostazol ou le BM-573 ne restauraient cette dysfonction. Nous avons pu mettre en évidence l’antogonisme du BM-573 in vivo et in vitro et nous avons démontré qu’il s’agissait d’un antagonisme non-surmontable

Atherosclerosis --- Intermittent Claudication --- Prostaglandins --- Arachidonic Acids --- Mice