Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

In het eerste hoofdstuk wordt een algemeen overzicht gegeven van vaste dispersies, en meer bepaald ternaire systemen die opgebouwd zijn uit polymeer-polymeer en polymeer-surfactant combinaties. Aansluitend wordt een algemeen overzicht gegeven van de polymeren, surfactants en het modelgeneesmiddel gebruikt in deze studies, itraconazole. De algemene doelstellingen en objectieven van dit onderzoeksproject worden geformuleerd in het tweede hoofdstuk van deze thesis. Het doel van dit onderzoeksproject was om via het combineren van excipiënten nieuwe carriërs te verkrijgen voor vaste dispersies waarin het modelgeneesmiddel itraconazole moleculair gedispergeerd zit én waarmee een hogere snelheid en graad van dissolutie verkregen wordt ten opzichte van binaire vaste dispersies. Hiertoe werden PVPVA 64 en HPMC 2910 E5, amorfe polymeren met een hoge glastransitietemperatuur, gebruikt om een moleculaire dispersie van itraconazole te verkrijgen. Om de snelheid en de graad van dissolutie te verhogen, werd een supersaturatie screening studie uitgevoerd om excipiënten die de graad en stabiliteit van supergesatureerde itraconazole oplossingen verhogen te identificeren. De resultaten van deze studie staan beschreven in hoofdstuk III. In het algemeen hadden polymeren een positief effect op de stabiliteit van supergesatureerde oplossingen maar slechts een matig effect op de graad van supersaturatie. Alle gescreende surfactantia behalve TPGS 1000 hadden een positief effect op de graad van supersaturatie maar een verslechterende invloed op de stabiliteit van de supergesatureerde oplossing. Gebaseerd op de uitkomst van deze studie werden TPGS 1000 en PVPVA 64 gecombineerd als carrier om ternaire vaste dispersies met itraconazole aan te maken via sproeidrogen. Op deze wijze werd TPGS geïncorporeerd in een poeder. De dissolutie experimenten toonden aan dat gedurende het eerste uur de dissolutie veel hoger was voor de ternaire dan voor de binaire vaste dispersies. Voor bepaalde samenstellingen werd een vrijgave van meer dan 80% verkregen na 10 minuten. Maar, na 1 uur begon het geneesmiddel te precipiteren. De ternaire vaste dispersies waren allemaal XRD amorf, maar MTDSC analyse toonde aan dat afhankelijk van de samenstelling, verschillende amorfe fasen en een kristallijne itraconazole fase aanwezig waren. Daarom kan de initieel snelle dissolutie toegeschreven worden aan een versnelde dissolutie van de amorfe itraconazole fractie in de aanwezigheid van TPGS 1000. De neerslag die na 1 uur gevormd wordt is waarschijnlijk te wijten aan een combinatie van de surfactant eigenschappen van TPGS 1000 en kleine kristallijnen itraconazole fractie. De hierboven vermelde supersaturatie screening studie toonde aan dat ook PEG 6000 zowel de stabiliteit als de graad van supersaturatie van supergesatureerde itraconazole oplossingen verhoogt. PEG 6000 is een semikristallijn polymeer dat vaak gebruikt wordt voor de formulatie van vaste dispersies. De oplosbaarheid van de meeste geneesmiddelen in PEG 6000 is echter laag. Dit geeft bijgevolg aanleiding tot fasescheiding en rekristallizatie van het gedispergeerde geneesmiddel. Daarom zou de combinatie van PVPVA 64 en PEG 6000 gekend voor zijn goede solubilizerende en bevochtigende eigenschappen, in een ternaire vaste dispersie van itraconazole kunnen resulteren in moleculaire dispersie van het geneesmiddel enerzijds en een verbeterde snelheid en graad van dissolutie ten opzichte van binaire itraconazole / PVPVA 64 vaste dispersies anderzijds. De formulering en karakterizering van ternaire vaste dispersies bestaande uit itraconazole, PEG 6000 en PVPVA 64 wordt besproken in hoofdstuk IV. Fysicochemische analyse toonde aan dat tot 10% PEG 6000 mengbaar was met PVPVA 64. Toevoeging van 10, 20 of 40% itraconazole aan dit mengsel resulteerde in een amorfe vaste dispersie bestaande uit een ternaire gemengde amorfe fase en een PVPVA 64 rijke amorfe fase. Wanneer de PEG 6000 fractie in de carrier verhoogd werd naar 25%, was de kristalliniteitsgraad van PEG 6000 ca. 73 ± 0.6%. Tot 20% itraconazole kon moleculair gedispergeerd worden in dit 25/75 w/w polymeer mengsel. Wanneer 40% geneesmiddel werd toegevoegd aan deze carrier kon een itraconazole smeltpiek gedetecteerd worden. Dissolutie experimenten toonden aan dat geen voordeel verkregen werd door PEG 6000 toe te voegen aan PVPVA 64 voor dispersies met een geneesmiddelbelading tot 20% itraconazole. De dissolutie van ternaire vaste dispersies met 40% itraconazole was echter wel verbeterd ten opzichte van de binaire itraconazole / PVPVA 64 vaste dispersies. Zoals hoger vermeld is de oplosbaarheid van geneesmiddelen in PEG 6000 meestal beperkt. Ook zal het geneesmiddel zich vooral in de amorfe PEG 6000 fractie nestelen. Daarom werd getracht de kristalliniteitsgraad van PEG 6000 te reduceren door PEG 6000 te mengen met een van de volgende polymeren, PVP K25, PVPVA 64, HPMC 2910 E5, via sproeidrogen en hot-stage extrusie. De resultaten van deze studie worden beschreven in hoofdstuk V. De grootste reductie van de PEG 6000 kristalliniteitsgraad werd verkregen wanneer PEG 6000 gesproeidroogd werd met HPMC 2910 E5. In de volgende stap werd itraconazole toegevoegd en de resulterende ternaire vaste dispersies werden geanalyseerd. De resultaten van deze studie tonen dat toevoeging van PEG 6000 aan itraconazole / HPMC 2910 E5 vaste dispersies aanleiding geeft tot fasescheiding en rekristallizatie van itraconazole en / of PEG 6000. In alle ternaire vaste dispersies met 20% itraconazole was het geneesmiddel in grote mate amorf en was de dissolutie verbeterd ten opzichte van de binaire 20/80 w/w itraconazole / HPMC vaste dispersies. In alle ternaire vaste dispersies met 40% itraconazole was het geneesmiddel gedeeltelijk kristallijn en was de dissolutie minder goed dan voor de binaire 40/60 itraconazole / HPMC 2910 E5 vaste dispersies. Deze resultaten tonen aan dat op voorwaarde dat itraconazole in grote mate amorf is, toevoeging van PEG 6000 aan HPMC 2910 E5 leidt tot een verbetering van de geneesmiddel vrijgave. Om meer inzicht te verkrijgen in de invloed van temperatuur en vochtigheid op de fysische stabiliteit werden PEG 6000 / HPMC 2910 E5 polymeer mengsels en vaste dispersies van itraconazole in deze polymeer mengsels gesproeidroogd, gedroogd gedurende twee weken en bewaard bij drie verschillende condities: 25°C, 0% RV (relatieve vochtigheid), 25°C, 52% RV en 60°C, 0% RV. De fysische stabiliteit van deze dispersies wordt beschreven in hoofdstuk VI. MTDSC analyse van de polymeer mengsels toonde aan dat bij de vochtige conditie, 25°C, 52% RV, PEG 6000 in grote mate herkristalliseerde. Bij 60°C, 0%RV, waren de twee polymeren mengbaar, wat waarschijnlijk te wijten is aan het verwijderen van gebonden water dat optreedt als competitor voor de vorming van waterstofbruggen. De polymeermengsels gedroegen zich gelijkaardig in de vaste dispersies. De kristalliniteitsgraad van itraconazole was verhoogd in de stalen bewaard bij 25°C, 52% RV en 60°C, 0% RV ten opzichte van de stalen die bewaard waren bij 25°C, 0% RV. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het weekmakend effect van water bij 25°C, 52% RV en de verhoogde mobiliteit bij 60°C, 0% RV. XPS analyse toonde aan dat er een correlatie was tussen de itraconazole rekristallizatie en de herverdeling van itraconazole in het deeltjesoppervlak. Dissolutie experimenten gaven weer dat een afname van de itraconazole vrijgave direct gerelateerd was aan de itraconazole kristalliniteitsgraad. Er werd echter geen verband gevonden tussen de geneesmiddeldissolutie en de PEG 6000 kristalliniteitsgraad. De invloed van de PEG ketenlengte op de mengbaarheid met HPMC 2910 E5 in polymeermengsels, de invloed van de mengbaarheid van het polymeer mengsel op de graad van moleculaire dispersie van itraconazole alsook op zijn in vitro dissolutie wordt gerapporteerd in hoofdstuk VII. PEG 2000, 6000, 10.000 en 20.000 werden opgenomen in de studie. De mengbaarheid van de polymeren nam toe met een afname van de PEG ketenlengte. Dit is te wijten aan een afname van de Gibbs vrije mengenergie. Itraconazole rekristallizeerde van zodra een kritische temperatuur van 75°C werd bereikt door de glastransitie die de ternaire amorfe fase vertegenwoordigt. Tengevolge van de lagere mengbaarheid tussen de PEG types met langere ketenlengte en HPMC 2910 E5, werd de ternaire amorfe fase verder gescheiden. Dit leidt tot een snellere daling van de glastransitietemperatuur van de ternaire amorfe fase als functie van het itraconazole en PEG gewichtspercentage en bijgevolg, itraconazole rekristallizatie. Met betrekking tot de vrijgave, werd een verbetering van de itraconazole vrijgave vastgesteld voor de PEG-types met een kortere ketenlengte in vergelijking met de binaire itraconazole / HPMC 2910 E5 vaste dispersies, indien een gewichtsratio van 5/95 PEG / HPMC 2910 E5 gebruikt werd. Tussen de formulaties met een PEG / HPMC 2910 E5 gewichtsratio van 15/85 echter, kon er geen significant verschil vastgesteld worden tussen de PEG types met kortere en langere ketenlengtes. De laatste ternaire vaste dispersie die in dit project werd bestudeerd is het systeem bestaande uit itraconazole, Inutec SP1 en PVPVA64. De bespreking wordt in hoofdstuk VIII gegeven. Er werd getracht om de dissolutie en de graad van moleculaire dispersie van itraconazole te verbeteren in gesproeidroogde itraconazole / Inutec SP1 vaste dispersies, en dit door door PVPVA 64, een polymeer dat goed mengbaar is met itraconazole, toe te voegen. Op basis van analyse van de mengbaarheid van de drie componenten kon besloten worden dat de moleculair gedispergeerde itraconazole zich vrijwel volledig in de PVPVA 64 fase bevindt en dat er tussen Inutec SP1 en de andere twee componenten geen interactie optreedt. Dit werd bevestigd door de aanwezigheid van grote Inutec SP1 en kleine itraconazole / PVPVA 64 partikels op ESEM beelden. De dissolutie resultaten hingen enerzijds af van de itraconazole / PVPVA 64 ratio en anderzijds van de hoeveelheid Inutec SP1. Een optimum werd verkregen bij een PVPVA 64 / Inutec SP1 verhouding van 2/1 w/w. Op voorwaarde dat de optimale PVPVA 64 / Inutec SP1 verhouding wordt gebruikt, kon de snelheid en graad van dissolutie van itraconazole worden verhoogd ten opzichte van de binaire itraconazole / PVPVA 64 en itraconazole / Inutec SP1 vaste dispersies. Daarenboven leidde toevoeging van PVPVA 64 tot de vorming van een moleculaire dispersie van itraconazole en bijgevolg kan verwacht worden dat de stabiliteit zal verbeteren ten opzichte van de binaire itraconazole / Inutec SP1 vaste dispersie. Naast de zoektocht naar nieuwe carrier mengsels, werd ook een nieuw farmaceutisch polymeer dat oorspronkelijk ontwikkeld werd als coating polymeer voor snelle release tabletten, Kollicoat IR, geëvalueerd als carrier voor de formulatie van vaste dispersies met itraconazole. Dit onderzoek is beschreven in hoofdstuk IX.. Tengevolge van de lage oplosbaarheid van Kollicoat IR in organische solventen, werden de vaste dispersies aangemaakt via hot stage extrusie. Op de X-stralen diffractogrammen waren geen itraconazole diffractie pieken zichtbaar. De polymeer bleek echter semikristallijn te zijn. Bovendien nam de kristalliniteit van Kollicoat IR toe tijdens de extrusie tengevolge van blootstelling aan hoge temperaturen en afschuifkrachten. Uit de MTDSC analyse bleek dat het geneesmiddel en de polymeer een tweefasen systeem vormden. Aparte clusters van itraconazole in de glastoestand waren aanwezig van zodra de geneesmiddelbelading 40% of hoger was, wat duidt op verdere fasescheiding. Dissolutie experimenten toonden aan dat de vrijgave van itraconazole uit de vaste dispersies significant beter was dan uit de fysische mengsels. Opmerkelijk was dat het fysisch mengsel bestaande uit Kollicoat IR en itraconazole in de glastoestand (20/80 w/w) een dissolutiesnelheid en -maximum had dat veel hoger was dan voor het fysisch mengsel met kristallijn itraconazole (20/80 w/w) en zuiver itraconazole in de glastoestand. De resultaten van deze studie tonen aan dat Kollicoat IR een veelbelovend excipiënt is voor de formulatie van vaste dispersies met itraconazole via hot stage extrusie. In het laatste hoofdstuk (hoofdstuk X) wordt een algemene bespreking gehouden over de belangrijkste resultaten die uit dit onderzoek naar voor zijn gekomen. De bevindingen worden gekoppeld aan het literatuuroverzicht dat in het eerste hoofdstuk werd gegeven. Tenslotte wordt een formuleringsstrategie voor vaste dispersies voorgesteld. Background information on solid dispersions, and more particularly, ternary solid dispersions made up of polymer-polymer or polymer-surfactant combinations is provided in chapter I. In addition, a short description of the polymers, surfactants and model drug, itraconazole, used during this research project is given. The general objectives of this research project are described in chapter II of this thesis. The goal of this research project is to combine excipients in order to obtain new carriers for solid dispersions that can molecularly disperse the model drug itraconazole on one hand, and improve the rate and extent of dissolution with reference to binary solid dispersions on the other hand. In order to do so, PVPVA 64 and HPMC 2910 E5, amorphous polymers with a high glass transition temperature, were used to obtain a molecular dispersion of itraconazole. In order to improve the rate and degree of dissolution, a supersaturation screening study was carried out in order to identify excipients that improve the degree of supersaturation and the stability of supersaturated itraconazole solutions. The results of this study are described in Chapter III. In general it was found that polymers tend to have a positive effect on the stability but not on the degree of supersaturation of a supersaturated solution. All screened surfactants except for TPGS 1000 on the other hand, often had a positive effect on the degree of supersaturation but had a deteriorating effect on the stability of the supersaturated solution. Based on the outcome of the study described in chapter III, TPGS 1000 and PVPVA 64 were combined as carrier in order to make ternary solid dispersions of itraconazole by spray drying. This way, TPGS 1000 could be incorporated into a powder. Dissolution experiments on the ternary solid dispersions revealed that during the first hour the release was much higher than for the binary itraconazole / PVPVA 64 solid dispersions. For some compositions a release of more than 80% was reached after 10 minutes. However, after the first hour the drug started to precipitate. The ternary solid dispersions were all XRD amorphous, but MTDSC revealed the coexistence of multiple amorphous phases and a crystalline itraconazole phase, depending on the composition. Therefore the burst effect during the first hour can be ascribed to an accelerated dissolution of the amorphous itraconazole fraction in the presence of TPGS 1000. The precipitation after one hour however, is probably due to the combination of the surfactant properties of TPGS and the small crystalline itraconazole fraction. The above mentioned supersaturation screening study also identified PEG 6000 as an excipient that stabilizes and improves the degree of supersaturation. PEG 6000 is a semicrystalline polymer that is often used as a carrier for the formulation of solid dispersions. However, solid solubility of drugs in PEGs is generally low. This gives raise to phase separation and recrystallization of the dispersed drug. Therefore, a combination of PVPVA 64 and PEG 6000, which is also known for its good solubilizing and wetting properties, might result in solid dispersion formulations which provide molecular dispersion of itraconazole as well as an improved dissolution with reference to binary itraconazole / PVPVA 64 solid dispersions. The formulation and characterization of ternary solid dispersions ot itraconazole, PEG 6000 and PVPVA64 are described in chapter IV. Physicochemical analysis showed that up to 10% of PEG 6000 could be mixed with PVPVA 64. Addition of 10, 20 or 40% of itraconazole rendered amorphous solid dispersions consisting of a ternary mixed amorphous phase and a PVPVA 64 rich amorphous phase. If the PEG 6000 fraction in the carrier was elevated up to 25%, the PEG 6000 crystallinity degree was around 73 ± 0.6%. Up to 20% of itraconazole could be molecularly dispersed in the 25/75 w/w polymer blend. An itraconazole melting peak could be detected for the sample containing 40% of drug. Dissolution experiments showed that no benefit was obtained by adding PEG 6000 to the PVPVA 64 matrix for samples containing up to 20% of itraconazole. The dissolution of the ternary dispersions with 40% of itraconazole on the other hand showed improvement compared to binary itraconazole / PVPVA 64 dispersions. As mentioned above, the solid solubility of drugs in PEGs is often limited. Also, the drug resides predominantly in the amorphous PEG moiety. Therefore, the aim was to reduce the crystallinity of PEG 6000 by preparing polymer blends with PVP K25, PVPVA 64 or HPMC 2910 E5, by spray drying and extrusion. The results of this investigation are reported in chapter V. The maximal reduction of crystallinity in PEG 6000 was obtained by co-spray drying with HPMC 2910 E5. In the next step the model drug itraconazole was added to the blend and the resulting ternary solid dispersions were characterized. The results of this study show that the addition of PEG 6000 to the itraconazole / HPMC 2910 E5 system leads to phase separation that in most cases gives rise to recrystallization of either PEG 6000 or itraconazole. For all ternary solid dispersions containing 20% of itraconazole the drug was highly amorphous and the dissolution was improved compared to the binary 20/80 w/w itraconazole / HPMC 2910 E5 solid dispersion. For all ternary dispersions containing 40% of itraconazole, the drug was partially crystalline and the dissolution was lower than the dissolution of the binary 40/60 w/w itraconazole / HPMC 2910 E5 dispersion. These results show that provided that itraconazole is highly amorphous, the addition of PEG 6000 to HPMC 2910 E5 leads to an increase in drug release. In