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The hepatitis C virus (HCV) infects 180 million people in the world and causes a lot of chronic hepatitis with their complications. Different genotypes of the virus exist. In Europe and the United States, genotype 1 has the greatest prevalence. This thesis will discuss the protease inhibitors, one of the new classes in the treatment of hepatitis C. These inhibit the NS3/4A protease and block the posttraductional and replication process of the virus. Three protease inhibitors: boceprevir. telaprevir and simeprevir, are currently on the market, others are under development. The addition of one of the first protease inhibitors, boceprevir or telaprevir, to a combination of peg-interferon alfa and ribavirine, provides an increase of sustained virologic response in patients affected by genotype 1. This improvement of response goes with a higher risk of adverse events, more interactions and a low barrier to resistance. The second wave of the first generation, which contains simeprevir, and the second generation of protease inhibitors have a larger genotypic activity, less toxicity and a simplified dose scheduling. Furthermore, the second generation has a greater resistance barrier. Several treatments combining one of the new protease inhibitors to another direct-acting antiviral (DAA) are in late stage of development. One is already approved, the association of simeprevir and sofosbuvir (NS5B inhibitor). This allows obtaining ail-oral interferon­ free treatments independent of genotype and so avoiding the disadvantages of interferon. Le virus de l'hépatite C (VHC) infecte au niveau mondial 180 millions de personnes et cause de nombreux cas d'hépatites chroniques. Celles-ci génèrent de multiples complications. Différents génotypes du virus existent. En Europe et aux Etats-Unis, le génotype 1 a la plus grande prévalence. Ce mémoire porte sur les inhibiteurs de protéase, une des nouvelles classes de médicaments dans le traitement de l'hépatite C. Ceux-ci inhibent la protéase NS3/4A et bloquent ainsi le processus post­ traductionnel et le processus de réplication du VHC. Trois inhibiteurs de protéase : le bocéprévir, le télaprévir et le siméprévir, sont actuellement mis sur le marché, d'autres sont en phase de développement. L'ajout d'un des premiers inhibiteurs de protéase, le bocéprévir ou le télaprévir, à une combinaison de peg-interféron alfa et de ribavirine, permet d'obtenir une augmentation du taux de réponse virologique soutenue (RVS) chez les patients atteints par le génotype 1. Cette amélioration en termes de réponse s'accompagne d'une augmentation d'effets indésirables, de plus d'interactions médicamenteuses et d'une barrière contre la résistance faible. La deuxième vague de première génération, à laquelle le siméprévir appartient, et la deuxième génération d'inhibiteurs de protéase ont une activité génotypique plus large, moins d'effets indésirables et un schéma posologique simplifié. De plus, la deuxième génération est moins sujette à un développement de résistance. Plusieurs traitements combinant de nouveaux inhibiteurs de protéase à d'autres agents antiviraux directs (AADs) sont en phase de développement avancé. L'un d'eux est déjà approuvé, la combinaison du siméprévir et du sofosbuvir (inhibiteur de la NSSB). Ceci permet d'obtenir des traitements uniquement par voie orale, non dépendants du génotype et évitant l'interféron et ses inconvénients.

Hepatitis C --- HIV Protease Inhibitors

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Viral Proteases and Their Inhibitors provides a thorough examination of viral proteases from their molecular components, to therapeutic applications. As information on three dimensional structures and biological functions of these viral proteases become known, unexpected protein folds and unique mechanisms of proteolysis are realized. This book investigates how this facilitates the design and development of potent antiviral agents used against life-threatening viruses. Users will find descriptions of each virus that detail the structure and function of viral proteases, discuss the design and development of inhibitors, and analyze the structure-activity relationships of inhibitors. This book is ideal biochemists, virologists and those working on antiviral agents.

Protease inhibitors. --- Proteolytic enzymes. --- Virus inhibitors.

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Fibrinolysis --- Protease inhibitors --- Tissue plasminogen activator --- Fibrinolysis --- Plasminogen Inactivators --- Protease Inhibitors --- Inhibitors --- congresses. --- congresses. --- congresses.

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Peptide Hydrolases. --- Protease Inhibitors. --- Protease inhibitors. --- Protease inhibitors. --- Proteins --- Proteins --- Proteins --- Proteolytic enzymes. --- Proteolytic enzymes. --- Ubiquitin. --- Ubiquitin. --- Ubiquitin. --- Ubiquitins. --- Metabolism. --- Metabolism. --- Metabolism.

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The introduction of Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) in clinical practice has remarkably changed the treatment of human immunodeficiency virus (VIII) infection, leading to a notable extension of life expectancy in HIV infected patients. HAART consists in using several antiretroviral therapies in order to reduce resistance occurrence. Unfortunately, the use of protease inhibitors-based antiretroviral therapies has been increasingly associated with body fat redistribution abnormalities and metabolic disturbances, including hyperlipidemia and insulin resistance. The term ‘111V lipodystrophy’ has been used by many to describe this apparent syndrome of fat redistribution and metabolic disturbances. The etiology of fat redistribution, hyperlipidemia, and insulin resistance among patients with 111V infection remains obscure. Several hypotheses have been formulated but no central mechanism has been established up to now. This report explicates three hypotheses, especially the inhibition of activity of the insulin-responsive facilitative glucose transporter, GLUT-4, inducing insulin resistance. Hertel and al. established the structural basis for protease inhibitors effects on GLUT-4 activity. This insulin resistance may be a risk factor for diabetes development. The development of new agents, active on HIV protease with less activity on GLUT-4, could be a solution but appear hard. Indeed, attempts to change this core structure to prevent GLUT-4 inactivation may render the candidate drug ineffective in inactivating the HIV protease. L’utilisation de la trithérapie a changé remarquablement l’histoire du traitement de l’infection par le VIH, virus de l’immunodéficience humaine, apportant ainsi une espérance de vie prolongée aux patients infectés. Le principe est d’utiliser plusieurs antirétroviraux pour éviter la survenue de résistance. Malheureusement, l’utilisation des inhibiteurs de protéase a été de plus en plus associée à des anomalies dans la répartition des graisses ainsi que des anomalies métaboliques, telles qu’une hyperlipidémie et une résistance à l’insuline. Par la suite, beaucoup ont parlé de ‘syndrome lipodystrophique’ pour désigner ces problèmes métaboliques et de répartition graisseuse survenant lors de l’utilisation de ces antirétroviraux. Le mécanisme par lequel les inhibiteurs de protéase induisent ce syndrome lipodystrophique n’est pas encore tout à fait clair. Plusieurs hypothèses ont été formulées mais aucun mécanisme précis n’a été établi jusqu’à présent. Ce travail développe trois hypothèses qui peuvent expliquer ce mécanisme, et plus particulièrement l’inhibition du transporteur de glucose stimulé par l’insuline, GLUL4, qui induit une résistance à l’insuline. Hertel et coll., ont démontré que c’est le noyau structural des inhibiteurs de protéase qui permet l’inhibition de l’activité du GLUT-4. Cette résistance à l’insuline pourrait donc être un facteur de risque pour le développement d’un diabète. Le développement de nouvelles molécules, qui maintiendraient leur efficacité sur la protéase virale mais qui présenteraient moins d’effets indésirables sur le transport du glucose, pourrait être une solution mais paraît difficile. En effet, les tentatives de changer ce noyau structural pour éviter l’inactivation du GLUT-4 pourrait rendre la molécule candidate inefficace dans l’inactivation de la VIH protéase.

Antiretroviral Therapy, Highly Active --- Diabetes Mellitus --- HIV Protease Inhibitors