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Genetic predisposition to disease --- Human --- Genetic predisposition to disease --- Human

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Cat diseases --- Genetic predisposition to disease --- genetics --- veterinary --- Cat diseases --- Genetic predisposition to disease --- genetics --- veterinary

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Among women, breast cancer is the most commonly diagnosed cancer, 1 in 12 living till 85 years. An autosomal dominant inheritance of breast and/or ovary cancer susceptibility due to BRCA1 and BRCA2 mutations is estimated to account for 5 to 10% of all breast and/or ovary cases. The BRCA1 susceptibility gene spans 100kb of genomic DNA and encodes a transcript composed of 22 coding exons (5592 bp). The BRCA1 protein of 1863 amino acids is implicated in fundamental processes including DNA repair and recombination, checkpoint control of the cell cycle, and transcription. Misfunction of this protein leads to genomic instability, first step for cancer cells development.
The first aim of the study is to assess the role of the BRCA1 gene in breast and/or ovary cancers. Nineteen eight cases were selected from 144 Centre of human genetics analyses on personal data like age at diagnosis and/or on family history. These 98 Belgian and Luxemburg patients are unrelated. Because of the large size of the BRCA1 gene, the identification of germline mutations has been made possible through 2 steps. The fist step made by Mrs M. Smaers is based on the protein truncation test (PTT) for exon 11 and on the direct sequencing of the exon 2 and 20. The second step to study the 19 BRCA1 left exons consists in the screening exon by another approach using the PCR amplification and the denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE). If abnormal electrophoresis the analysis was followed by direct sequencing. Hereditary deficiency of the BRCA1 gene has been diagnosed 16 patients by the identification of 15 different germline mutations.
The second aim of the study is to determine the best predictive parameters characterizing the BRCA1 phenotype of mutation carriers. Therefore, personal data and family history have been analyzed for all 98 patients and correlated to the presence of a germline mutation. Three specific personal features of BRCA1 breast cancer susceptibility are identified in our selected group. Firstly, the age at diagnosis is significantly earlier in the positive BRCA1 mutation group (95%, p-value=0.028), secondly, the bilaterality of breast cancer has been observed in more than 50% of positive women (7/13) and finally, the diagnosis of ovary cancer with a mutation observed in 1 of 4 cases in our population (3/12) Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez la femme ‘1 sur 12, en considérant l’espérance de vie à 85 ans). Cinq à dix pourcent des cancers du sein et/ou de l’ovaire sont des formes héréditaires transmises selon le mode autosomique dominant et dues à une mutation dans les gènes de prédisposition au cancer du sein et/ de l’ovaire BRCA1 et BRCA2. Le gène BRCA1, localisé en 17q21, s’étend sur près de 100 kb et code pour un ADN complémentaire de 5592 nucléotides. Le transcrit, constitué de 1863 AA, joue un rôle majeur dans l’homéostase du patrimoine génétique en participant à divers processus tels la réparation d’ADN, la recombinaison homologue et le contrôle de la division cellulaire.
Le premier objectif de l’étude est d’évaluer l’importance du rôle que joue le gène BRCA1 dans la carcinogenèse de 98 patients belges et luxembourgeois non-apparentés sélectionnés à partir d’une cohorte de 144 analyses effectuées au Centre de Génétique humaine de l’UCL. La sélection s’est effectuée selon l’histoire clinique de cancer du sein et/ou de l’ovaire des patients et selon l’histoire familiale. Etant donné la grande taille du gène, la stratégie moléculaire choisie pour l’identification de mutations germinales délétères dans BRCA1 repose sur 2 analyses. La première, effectuée par Mme M. Smaers recouvre les régions de mutagènes préférentielle par le test de la protéine tronquée (PTT) (exon 11) et par séquençage direct (exon 2 et 20). La deuxième comprend le criblage e des 19 autres exons par amplification PCR (Polymerase Chain Reaction) et électrophorèse en gel en présence d’un gradient d’agents dénaturants (DGGE) suivie de séquençage si la migration est anormale. Cette approche systématique de l’entièreté du gène a permis de poser le diagnostic de cancer du sein et/ou de l’ovaire héréditaire chez 16 patients suite à l’identification de 15 altérations différentes.
Le second objectif de l’étude est de définir les principales caractéristiques du phénotype associé à une prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l’ovaire liée à une mutation germinale du gène BRCA1. Pour ce faire, les données cliniques et familiales ont été collectées pour chaque patient et corrélées avec les résultats de l’analyse moléculaire. Les paramètres cliniques spécifiques du syndrome dans cette étude sont l’âge au moment du diagnostic d’un cancer du sein qui est significativement plus précoce chez les porteuses (p-value = 0.0028), la bilatéralité du cancer du sein observée avec une fréquence de 54% parmi les porteuses et la présence de cancer ovarien associés à une mutation germinale dans 25% des cas. Enfin de façon intéressante, les antécédents familiaux au sein de la population sélectionnée ne sont pas un critère discriminant pour différencier les femmes porteuses de mutation du gène BRCA1 des femmes non-porteuses

Genes, BRCA1 --- Breast Neoplasms --- Ovarian Neoplasms --- Genetic Predisposition to Disease

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The most commun form of hereditary colon cancer called Heredity non-polyposis colon cancer (HNPCC) or Lynch syndrome (OMIM 120436) is a syndrome of deficient DNA mismatch repair (MMR). It represents 3 to 5% of colorectal cancer. Six human MMR genes have been identified to cause susceptibility to this syndrome. These genes are hML1 (3q21.3), hMSH2 (2p22-21), hPMS1 (2p31-33), hPMS2 (7p22), hMSH6 (2p16) and hMSH3 (5q11-12). Up to now more than 300 different predisposing mutations are known, mainly affecting the MMR genes hMLH1 (≈50%), hMSH2 (≈40%) and hMSH6 (≈10%) (http://nfdht.nl/database.htm). Genetically predisposed individuals carry a defective copy of an MMR gene in every cell. Somatic inactivation of the remaining wild-type copy in a target tissue, typically colon, gives rise to a profound repair defect, progressive accumulation of mutations and finally cancer. Instability at short tandem repeat sequences, microsatellites (CA – repeat ou poly-adenine), is a typical manifestation of MMR deficient and apart from HNPCC tumours, occurs ≈ 13% of sporadic colon and other tumors (Kinzler and Vogelstein, 1996).
The aim of this study is to assess the role of the hMLH1 and hMSH2 gene in the colorectal cancers. We analysed and studied the tumors of 500 patients, tumours analysed at the Centre of human genetics of UCL-Cliniques Universitaires St-Luc (Spetembre 1998 to January 2001). Out of this group 54 patients were selected on the family history, Bethesda, Amsterdam I or Amsterdam II criteria, microsatellite instability (MSI+) and immunohistochemical tests (for the hMLH1 and hMSH2 protein).
The loss of hMLH1 and hMSH2 protein at tumour level is shown for orientate the search for mutations to the hMLH1 or hMSH2 gene and was carried by the group of anatomopahtology of St-Luc. We performed pathogenic germline mutations by Denaturin Gradient Gel Electrophoresis (DGGE).
In total, 20 germline mutations (16 in hMLH1 and 4 in hMSH2) in 19 patients confirmed the diagnosis of Lynch syndrome. However only 4 mutations were discovered in 21 patients analysed in hMSH2 gene. These data incited to begin a search of deletion of complete exons. This search with the quantitative PCR amplification and then the interpretation with the 310 Applied Biosystems and Gene Scan software showed only one deletion.
The last step of this work was to compare the positive mutations group with the negative mutations group concerning adenoma location, age of the diagnostic, presence of extracolon cancer and family history. We also compared the mutation type (missense or mutation affecting the protein length) with the family history. The conclusion of this part of the work shows there are not predictive factors which could lead to positive mutation in a suspected family. However when Amsterdam I criteria is present in a family there is probably one mutation affecting the protein length (4 mutations in 6 Amsterdam I family) La plus importante des formes héréditaires de cancer du côlon est le Cancer du Côlon Non-Polyposique Héréditaire (HNPCC) ou syndrome de Lynch (OMIM 120436). Il est un syndrome de déficience du Système de Réparation es Mésappariements de l’ADN (SRN). Il représente 3 à 5% des cancers colorectaux. Six gènes humains ont été identifiés dans le SRM. Ces gènes sont hMLH1 (3q21.3), hMSH2 (2p22-21, hPMS1 (2p31-33, hPMS2 (7p22), hMSH6 (2p16) et hMSH3(5q11-12). A ce jour, plus de 300 mutations différentes sont connues pour affecter les gènes du SRM, réparties en hMLH1 (≈50%), hMSH2 (≈40%) et hMSH6 (≈10%) (http://nfdht.nl/database.htm) . Généralement une prédisposition individuelle est due à un défaut dans une copie d’un gène du SRM de chaque cellule. Une inactivation somatique de la copie normale restante dans un tissu spécifique comme le côlon donne un défaut du système de réparation. Ceci engendre une accumulation de mutations et finalement le cancer. L’instabilité de courtes séquences de répétition comme les microsatellites (motif CA ou poly-adénine) est un signe d’une déficience du SRM qui apparaît dans les tumeurs du syndrome HNPCC, excepté dans 13% qui sont des cas sporadiques (Kinzler and Vogelstein, 1996).
le but de cette étude est d’évaluer le rôle des gènes hMLH1 et hMSH2 dans le cancer colorectal. Les tumeurs de 500 patients ont été analysées et étudiées au Centre de Génétique Humaine de l’UCL-Cliniques Universitaires Saint-Luc (de septembre 1998 à janvier 2001). A partir de ce groupe, 54 patients ont été sélectionnés selon l’histoire familiale (les critères de Bethesda, Amsterdam I ou Amsterdam AA), l’instabilité de microsatellites (statuts MSI+) et l’analyse immunohistochimique (pour les protéines hMLH1 et hMSH2).
La détection de la perte des protéines hMLH1 et hMSH2 au niveau tumoral a été réalisée par le service d’anatomopathologie des Cliniques Universitaires Saint-Luc. Ces résultats orientent la recherche des mutations germinales pathologiques vers les gènes hMLH1 et hMSH2, recherche effectuée par l’Electrophorèse en Gradient d’Agents Dénaturants (DGGE).
Au total, 20 mutations germinales (16 dans hMLH2 et 4 dans hMSH2) dont 13 nouvelles et non rapportées à ce jour, confirment le diagnostic de syndrome de Lynch chez 19 patients. Des ces mutations, la Q689R siège dans un domaine fonctionnel du gène hMLH1 (liaison avec la protéine hPMS2). Elle est responsable de la substitution d’une glutamine en arginine au codon 689. Cette mutation ne coségrège pas avec le syndrome de Lynch dans la famille, raison pour laquelle elle n’est pas considérée comme mutation pathogénique. L’analyse moléculaire du gène hMSH2 a été compétée chez 21 patients par un dosage génique du signal émis lors de l’amplification PCR par un fluorochrome incorporé dans l’amorce sens (Applied Biosystems 310 – logiciel Gene Scan) afin de détecter de larges remaniements. Une délétion limitée aux exons 2 et 3 a été identifiée par cette approche augmentant le nombre de mutations découvertes à 21.
La dernière étape de ce travail a comparé les caractéristiques cliniques et familiales du groupe de patients avec mutation positive au groupe de patients sans mutation identifiée : la localisation de l’adénocarcinome, l’âge au moment du diagnostic et la présence de cancers extracoliques. Nous avons également corrélé la nature de la mutation (faux-sens / affectant la longueur de la protéine) à l’histoire familiale afin d’évaluer la sévérité clinique de la mutation. L’étude des corrélations génotypes-phénotypes confirme l’importance des critères cliniques élaborés à Amsterdam (Vasen et al., 1991). Ces critères prédisent un syndrome de Lynch avec confirmation moléculaire dans 60% des cas. De plus, dans la majorité des familles Amsterdam I avec mutation identifiée (4/6), l’anomalie génétique module la longueur de la protéine hMLH1. De façon inattendue, plus d’un tiers des familles caractérisées par un risque moindre de cancers héréditaires du côlon (Bethesda, 1 CCR dans la famille) sont réellement des syndrome de Lynch avec identification de mutations principalement dans hMSH2. Dans les familles atteintes du syndrome de Lynch avec confirmation moléculaire des tumeurs extracolique : tumeurs d’origines gastrique, cutanée et gynécologique sont également dénombrées. Ces différentes tumeurs appartiendraient donc au spectre HNPCC en Belgique

Colonic Neoplasms --- Neoplastic syndromes, hereditary --- Genetic Predisposition to Disease

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Dogs --- Cats --- Dog Diseases --- Cat Diseases --- Genetic Predisposition to Disease --- Pedigree --- Diseases. --- genetics --- Genetic Predisposition to Disease. --- Pedigree. --- Genetics. --- genetics.