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Amnesia.

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Amnesia

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Tallinn, Estonie, 1422. Alors qu'une grande fête rassemble marchands, artisans et jongleurs, un jeune homme est retrouvé agonisant à l'entrée de la forêt. Les dominicains qui recueillent cet étranger vêtu d'un manteau de drap vert constatent rapidement qu'il est devenu amnésique. La victime n'avait qu'un rouleau de lettres déchirées pour bagage. Voilà de quoi attiser la curiosité de Melchior, qui devra faire preuve d'une grande ingéniosité pour découvrir l'effroyable vérité. Le Glaive du bourreau, troisième opus des aventures de Melchior l'Apothicaire, explore les ruelles du Tallinn médiéval, en ces temps où les intérêts de l'ordre Teutonique et ceux des marchands de la Hanse sont plus que jamais divergents.

Amnesia --- Pharmacists

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Amnesia --- Psychopathology

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It has been established a while ago that the positive allosteric modulation of benzodiazepines on GABAA receptors causes amnesias, sedation, anxiolysis and myorelaxation. Since then, a study has been led in order to put light on these individuals functions of the different GABAA receptors subtypes. This “dissection” of the benzodiazepinic effects showed the implication of the α5GABAARs (GAGAA receptors containing the alpha5 subunit), predominantly present in the hippocampus, in the memory and learning deficit when using benzodiazepines. Depending of the situation, the amnesia affect may be considered as an indication or as an adverse effect. Probably due to the alpha1 component, the intake of sleeping pills lacking an alpha5 component such as zolpidem does not spare the cognitive impacts of benzodiazepines. Surprisingly, with Alzheimer’s patients, the use of α5GABAARs agonists may prove useful in counteracting the excessive glutamatergic activity of the hippocampus. On the other hand, inverse agonist compounds such as DMCM have shown their ability to improve cognitive performance but also to cause serious side effects: anxiogenic, convulsive and proconvulsive. It has been recognized that the affinity and/or efficacy selectivity of such compounds towards α5GABAARs would condition the absence of these side effects. The selective inverse agonists of α5GABAARs, L-655708, α5IA, α5IA-II, MRK-016, RO4938581 and basmisanil have been found to benefit from a drastic or event complete reduction of side effects, observed initially with non-selective compounds such as DMCM. The selection compounds have been evaluated as candidate candidates for many reasons: in experimentation on healthy individuals; in Down’s syndrome with excessive GABAergic activity in the hippocampus; in schizophrenia where inverses agonists would decrease some of the symptoms; in post-operative cognitive dysfunctions due to anesthetics where the level of expression of α5GABAARs appears to be increased; in convalescence following a stroke where GABAergic inhibition in pyramidal cells of the hippocampus appears deleterious for neuronal and functional recovery. Il a établi depuis longtemps que la modulation allostérique positive des benzodiazépines sur récepteurs GABAA provoque amnésie, sédation, anxiolyse et myorelaxation. Depuis, une étude a permis de mettre en lumière les fonctions individuelles des différents sous-types de récepteurs GABAA. Celte « dissection » des effets benzodiazépiniques a mis en évidence l'implication des asGABA.ARs (récepteurs GABAA contenant la sous-unité Os), majoritairement présents dans l'hippocampe, dans les déficits de mémorisation el d'apprentissage lors de l'utilisation de benzodiazépines. En fonction de la pathologie traitée, l'effet amnésiant peut être considéré comme une indication ou comme un effet indésirable. Probablement dû à la composante a1. L’utilisation de somnifères dépourvus de composante as comme le zolpidem, ne permet pas d'épargner les impacts cognitifs des benzodiazépines. Étonnamment, chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, l'utilisation d'agonistes des asGABAARs pourrait s'avérer utile pour contrer l'activité glutamatergique excessive de l'hippocampe.D'autre part, les composés agonistes inverses tels que le DMCM ont montré leur capacité à améliorer les performances cognitives mais également à provoquer de graves effets secondaires : anxiogène, convulsivant et pro convulsivant Ila été admis que la sélectivité d'affinité et/ou d'efficacité de tels composés envers les asGABAARs conditionnerait l'absence de ces effets secondaires. Les agonistes inverses sélectifs des asGABAARs, que sont le L-655708, l'aslA, l'aslA-11, le MRK-016, le R04938581 et le basmisanil se sont révélés bénéficier d'une diminution drastique, voire complète, des effets secondaires observés initialement avec des composés non sélectifs comme le DMCM. Les composés sélectifs ont été évalués comme candidats promnésiants à plus d'un titre : dans l'expérimentation sur des individus sains ; dans le syndrome de Down où se déroulerait une activité GABAergique excessive au niveau de l'hippocampe ; dans la schizophrénie où les agonistes inverses diminueraient une partie des symptômes ; dans les dysfonctions cognitives post­ opératoires dues aux anesthésiques où le niveau d'expression des asGABAARs semble être accrue ; dans la convalescence suivant un AVC où l'inhibition GABAergique dans les cellules pyramidales de l'hippocampe semble délétère pour le rétablissement neuronal et fonctionnel.

Receptors, GABA --- Benzodiazepines --- Amnesia