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Le facteur de transcription hépato-spécifique HFN-6, découvert au laboratoire d’accueil, est le membre fondateur de la nouvelle classe ONECUT de protéines à domaines cut et homéo. Ces protéines sont caractérisées par la présence d’un seul domaine cut et par la nature des acides aminés en position 48 et 50 du domaine homéo. Chez la souris, le gène hfn-6 est transcrit dans le foie dès la formation du bourgeon hépatique. Il est également exprimé dans le cerveau, la rate, le pancréas, les testicules ainsi que dans la peau. Dans le foie, le facteur HNF-6 stimule la transcription de gènes contrôlant le métabolisme glucidique, codant des facteurs de transcription et contrôlant la détoxification des xénobiotiques, la coagulation ou la synthèse de protéines porteuses.
Un des thèmes de recherche au laboratoire d’accueil est l’étude des mécanismes du contrôle de la transcription du gène hfn-6. La connaissance de ces mécanismes de contrôle du promoteur hfn-6 est importante pour comprendre les mécanismes d’activation de gènes aux stades précoces du développement hépatique. L’analyse nucléotidique du promoteur du gène hfn-6 de rat révèle la présence d’un site pour le facteur HNF-4. En transfection, ce facteur hépato-spécifique est responsable de plus de 50% de l’activité du promoteur de rat. Par ailleurs, le facteur HNF-6 contrôle l’expression de HNF-4. La liaison de HNF-6 sur le gène hnf-4 induit la stimulation de la transcription. Cela crée donc une boucle de contrôle réciproque où HNF-4 stimule HNF-6n et vice versa.
Ce mémoire avait pour premier objectif de comparer les séquences promotrices du gène hfn-6 de rat et de souris. L’alignement des deux séquences promotrices révèle un degré élevé d’homologie. Toutefois, le région liant HNF-4 chez le rat n’est qu’imparfaitement conservée chez la souris. Nous avons donc vérifié si le mécanisme de contrôle du gène hfn-6 par HNF-4 était conservé entre le rat et la souris. De nos expériences d’empreinte ) la DNase I, de retardement sur gel et de transfection transitoire, il ressort que le facteur HNF-4 ne contrôlerait pas le promoteur hfn-6 de souris. Nous pouvons donc affirmer que les mécanismes de contrôle de la transcription du gène hfn-6 sont différentes entre les deux espèces animales. Par ailleurs, dans des cellules transfectées, l’activité transcriptionnelle du gène hfn-6 de rat est strictement hépato-spécifique. Chez la souris, nos expériences de transfection transitoire ont démontré que l’activité du promoteur hfn-6 n’est pas hépato-spécifique. Deux régions du promoteur hfn-6 de souris, l’une inhibitrice et l’autre stimulatrice, ont été identifiées. L’analyse nucléotidique de ces deux régions nous révèle l’existence de séquences-cis pour des facteurs de transcription ubiquistes.
Les résultats de ce mémoire indiquent que des précautions sont à prendre quant à la transposition de conclusions établies sur une espèce de rongeur à une autre espèces. L’absence de conservation de la régulation de HNF-6 par HNF-4 chez la souris pose également la question fondamentale de la validité des cascades d’activation de gènes établies par la mise en commun des données obtenues chez le rat et la souris

Liver --- Mice --- Transcription, Genetic