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IL-22 is' a cytokine produced in the inflamed skin. lt plays a deleterious role in cutaneous pathologies such as psoriasis while it has a protective role in guts and intestinal inflammatory diseases such as colitis. IL-22 is produced by different types of T lymphocytes as well as by innate lymphoid cells (ILC). ln vitro, it has been shown that IL-22 production by Th17 is dependent on the transcription factor AHR which is a cytosolic factor able to bind aryl hydrocarbons. The majority of IL-22 producing cells express this factor. Thereby, we wondered whether it was necessary for IL-22 production by every type of cells.ln this study, we focused on IL-22 production by skin cells.To induce IL-22 production by skin cells, we used a psoriasis mode! based on topical application of imiquimod on ears. The role of AHR in this model was studied by treating Ahr-deficient mice (Ahr l-) and wild-type (WT) mice. If Ahrl- mice have a reduced production of IL-22, we hypothesized that these mice should be protected against imiquimod treatment because IL-22 plays a deleterious role in this model.lndeed, after imiquimod treatment, Ahrl- mice display an acanthosis less important compared to wild-type mice. Deleterious role of this factor is also observed in mice deficient in T and B lymphocytes . We show that this reduced acanthosis is associated with a decrease of IL-22 expression in total skin. However, Ahr-deficient mice are still able to produce IL-22, demonstrating that AHR is not absolutely needed for IL-22 production. Analyzing IL-22 producing cell populations, we show that only Th17 require AHR to express IL-22 while other populations of T lymphocytes or innate cells are still able to produce IL-22 in the absence of AHR. Finally, our results show that AHR would act on proliferation and/or recruitment of IL- 22 producing cells in skin because we observe a diminution of the number of T lymphocytes and innate lymphoid cells in Ahrl- skin.To conclude, AHR seems to have pro-inflammatory roles in skin and its direct effect on IL-22 production seems to be limited to Thl7.de l'immunité innée appelées ILCs. ln vitro, il a été démontré que le mécanisme de production de l'IL-22 par les Th17 in vitro dépendait du facteur de transcription AHR qui est un récepteur cytosolique capable de fixer des aryls hydrocarbures. Ce facteur de transcription étant exprimé par les cellules produisant l'IL-22, nous nous sommes demandé si,de manière générale, il était nécessaire à la production d'IL-22 par toutes les cellules.Au cours de ce travail, nous nous sommes focalisés sur la production d'IL-22 par les cellules de la peau. Afin d'induire l'express ion de cette cytokine au niveau cutané, nous avons utilisé un modèle de psoriasis basé sur l'application d'imiquimod . Le rôle de AHR dans ce modèle a été étudié en traitant des souris déficientes en AHR (Ah( 1-) ainsi que des souris sauvages. Si les souris Ahr-J.présentent un déficit au niveau de la production d'IL-22,nous devr ions observer une protection de ces souris suite au traitement à l'imiquimod car l'IL-22 y joue un rôle délétère.Effectivement, après traitement à l'imiquimod, les souris Ah(1-présentent une acanthose moins importante que leurs homologues sauvages. Le rôle délétère de ce facteur est également observé dans des souris déficientes en lymphocytes T et B. Nous montrons que cette diminution d'acanthose est associée à une réduction de l'expression de l'IL-22 dans la peau totale. Cependant, les souris déficientes en Ahr sont toujours capables de produire de l'IL-22,ce qui démontre que ce facteur n'est pas absolument nécessaire à la production d'IL-22. En analysant les différentes cellules produisant l'IL-22 dans la peau, nous montrons que seuls les Th17 requièrent AHR pour exprimer l'IL-22 alors que d'autres populations de lymphocytes T ou des cellules de l'immunité innée sont toujours capables de produire de l'IL-22 en l'absence d'AHR. Nos résultats montrent également que AHR agirait plutôt sur la prolifération et/ou le recrutement des cellules produisant l'IL-22 au niveau de la peau car nous observons une diminution du nombre de lymphocytes T et d'ILCs dans la peau de souris.En conclusion, AHR semble avoir des effets pro-inflammatoires dans la peau et son implication directe dans la production d'IL-22 semble être limitée aux Th17. L'IL-22 est une cytokine produite dans la peau lors d'une inflammation. Elle joue un rôle délétère dans certaines maladies cutanées telles que le psoriasis alors qu'elle a un effet protecteur dans l'intestin et dans des maladies inflammatoires comme la colite. L'IL-22 peut être produite par différents types de lymphocytes T ainsi que par des cellules de l'immunité innée appelées ILCs. ln vitro, il a été démontré que le mécanisme de production de l'IL-22 par les Th17 in vitro dépendait du facteur de transcription AHR qui est un récepteur cytosolique capable de fixer des aryls hydrocarbures. Ce facteur de transcription étant expr imé par les cellules produisant l'IL-22, nous nous sommes demandé si,de manière générale, il était nécessaire à la production d'IL-22 par toutes les cellules.Au cours de ce travail, nous nous sommes focalisés sur la production d'IL-22 par les cellules de la peau. Afin d'induire l'express ion de cette cytokine au niveau cutané, nous avons utilisé un modèle de psoriasis basé sur l'application d'imiquimod . Le rôle de AHR dans ce modèle a été étudié en traitant des souris déficientes en AHR (Ah( 1-) ainsi que des souris sauvages. Si les souris Ahr-J.présentent un déficit au niveau de la production d'IL-22,nous devr ions observer une protection de ces souris suite au traitement à l'imiquimod car l'IL-22 y joue un rôle délétère.Effectivement, après traitement à l'imiquimod, les souris Ah(1-présentent une acanthose moins importante que leurs homologues sauvages. Le rôle délétère de ce facteur est également observé dans des souris déficientes en lymphocytes T et B. Nous montrons que cette diminution d'acanthose est associée à une réduction de l'expression de l'IL-22 dans la peau totale. Cependant, les souris déficientes en Ahr sont toujours capables de produire de l'IL-22,ce qui démontre que ce facteur n'est pas absolument nécessaire à la production d'IL-22. En analysant les différentes cellules produisant l'IL-22 dans la peau, nous montrons que seuls les Th17 requièrent AHR pour exprimer l'IL-22 alors que d'autres populations de lymphocytes T ou des cellules de l'immunité innée sont toujours capables de produire de l'IL-22 en l'absence d'AHR. Nos résultats montrent également que AHR agirait plutôt sur la prolifération et/ou le recrutement des cellules produisant l'IL-22 au niveau de la peau car nous observons une diminution du nombre de lymphocytes T et d'ILCs dans la peau de souris AhLR-.En conclusion, AHR semble avoir des effets pro-inflammatoires dans la peau et son implication directe dans la production d'IL-22 semble être limitée aux Th17.

Interleukin-22 receptor --- Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator --- Psoriasis