TY - THES ID - 72245677 TI - Synthese van spirocyclische pyridoazepines en gebrugde tetrahydronaftyridines, analoga van acetylcholinesterase-inhibitoren. AU - Vanlaer, Sofie AU - Smet, Mario. AU - Gielens, Constant AU - Dehaen, Wim. AU - Van Meervelt, Luc AU - Maes, B. AU - De Borggraeve, Wim. AU - Compernolle, Frans AU - KU Leuven. Faculty of science. Department of chemistry. PY - 2008 SN - 9789086492121 PB - Leuven K.U.Leuven. Faculteit Wetenschappen DB - UniCat KW - Academic collection KW - 547 KW - 547 Organic chemistry KW - Organic chemistry KW - Theses UR - https://www.unicat.be/uniCat?func=search&query=sysid:72245677 AB - In dit doctoraatswerk beogen we de synthese van analoga van gekende acetylcholinesterase-inhibitoren, galanthamine en huperzine A. Deze analoga behoren tot de klasse van de spirocyclische pyridoazepines en de 6,8-gebrugde 5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridines. Neurotransmitters zoals acetylcholine verzorgen de signaaloverdracht in de synapsen van het zenuwstelsel. Een verlaagde centraal cholinerge neurotransmissie is één van de belangrijkste neurogene verschillen die geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer. Klinische studies van acetylcholinesterase-inhibitoren tonen aan dat deze het centrale cholinerge systeem activeren. Deze inhibitoren verhinderen immers de hydrolyse van acetylcholine in de synapsen en activeren zo de cholinerge transmissie. Aangezien de oorzaak van de ziekte van Alzheimer nog steeds niet met zekerheid gekend is, zijn er nog geen therapeutische medicijnen voorhanden. De enige behandeling waar sommige patiënten nu al iets aan hebben zijn de acetylcholinesterase-inhibitoren om zo de verminderde signaaloverdracht in de hersenen van alzheimerpatiënten te compenseren. In het eerste hoofdstuk van dit proefschrift bespreken we de synthese van een aantal spirocyclische pyridoazepines. Deze verbindingen zijn vereenvoudigde analoga van de acetylcholinesterase-inhibitor galanthamine, waarbij de heterocyclische connectie tussen de aromatische ring en de spiroring wordt weggelaten. De benzeenkern van galanthamine wordt bovendien vervangen door een pyridinekern. Deze verbindingen kunnen op twee verschillende manieren bereid worden. De cruciale stap in de eerste bereiding is de cyclisatie van een geschikt gesubstitueerde pyridineprecursor via een intramoleculaire aromatische substitutiereactie. Deze interne ringsluiting kan gebeuren als laatste stap in de sequentie om zo onmiddellijk de gewenste spirocyclische systemen te verkrijgen. Anderzijds kan deze ringsluiting ook eerder worden doorgevoerd om een pyridoazepine te vormen waaraan later een spiroring wordt aangebouwd. De cruciale stap in de tweede bereidingsmethode is een intramoleculaire Heck-reactie op een trigesubstitueerd alkeenkoolstofatoom: deze reactiestap leidt onmiddellijk tot de gewenste spirocyclische pyridoazepineverbinding. In het tweede hoofdstuk bespreken we de synthese van 6,8-gebrugde 5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridines. Deze moleculen worden vooropgesteld als analoga van huperzine A. Hier worden structurele variaties aangebracht in zowel de aromatische ring als het carbobicyclisch gedeelte. De cruciale stap is hier weer de cyclisatie van een geschikt gesubstitueerde pyridineprecursor via een intramoleculaire aromatische substitutiereactie. In een eerste synthesebenadering leidt deze ringsluiting rechtstreeks tot de gewenste gebrugde systemen. Anderzijds is het ook mogelijk om op deze manier bicyclische tetrahydro[1,6]naftyridines te synthetiseren waarop nadien een brug wordt aangebouwd via een ringsluitingsmetathesereactie. Deze benaderingen laten toe om zowel een verzadigde C3-keten als een onverzadigde C4-keten als brugelement te realiseren. De invoering van een (methylgesubstitueerde) onverzadigde C3-keten blijkt tot hiertoe niet te slagen. Een aantal van de gesynthetiseerde verbindingen vertonen activiteit als inhibitor van acetylcholinesterase. De resultaten van de biologische testen komen overeen met de modelling experimenten.   This work deals with the synthesis of analogues of the known acetylcholinesterase inhibitors galanthamine and huperzine A. These analogues respectively belong to the class of spirocyclic pyridoazepines and 6,8-bridged 5,6,7,8-tetrahydro[1,6]napthyridines. Neurotransmitters like acetylcholine act as signal transfer agents in the synapses of the nerve system. The lack of central cholinergic neurotransmission is one of the most important neurogenic differences associated with Alzheimer’s disease. Clinical studies of inhibitors of acetylcholinesterase showed that they activate the central cholinergic system. These inhibitors prevent the hydrolysis of acetylcholine in the synapses and in this manner activate cholinergic transmission. Since the cause of Alzheimer’s disease is not known yet, there are no therapeutic drugs available. At this moment, the only treatment that can help some patients is the application of inhibitors of acetylcholinesterase because they compensate for the lack of signal transfer in the brain. In the first chapter of this thesis, we describe the synthesis of several spirocyclic pyridoazepines. These compounds are simplified analogues of galanthamine, in which the heterocyclic connection between the aromatic ring and the spiro ring is disconnected. Furthermore, the benzene ring is replaced with a pyridine ring system. The spirocyclic pyridoazepine targets can be synthesised in two manners. In the first synthetic route, the critical step is the cyclisation of an appropriately substituted pyridine precursor via an intramolecular nucleophilic aromatic substitution reaction. This internal ring closure can be effected as a last step in the reaction sequence, directly producing the desired spirocyclic systems. On the other hand, ring closure can also be performed at an earlier stage to obtain a pyridoazepine on which a spiro ring can be constructed later on. In the second route, the crucial step leading immediately to the desired spirocyclic ring system is an intramolecular Heck reaction involving attack on a trisubstituted alkene carbon atom. In the second chapter we discuss the synthesis of 6,8-bridged 5,6,7,8-tetrahydro[1,6]napthyridines. These compounds can be seen as analogues of huperzine A. Structural variations are made in the aromatic ring as well as in the carbobicyclic part. Again, the critical step is the internal cyclisation of an appropriately substituted pyridine precursor via nucleophilic aromatic substitution. In a first approach such ring closure directly provides the desired bridged compounds. Alternatively, a similar NAS ring closure can be utilised to form bicyclic tetrahydro[1,6]napthyridines. A C4-bridge is then constructed later on by applying a ring closing metathesis reaction. Using these approaches we were able to incorporate a saturated C3-bridge and an unsaturated C4-bridge between the 6- and 8-position of the tetrahydro[1,6]napthyridine precursors. So far, however, we did not succeed in constructing a (methyl substituted) unsaturated C3-bridge. Some of the synthesised compounds show activity as an inhibitor of acetylcholinesterase. The results of the biologic tests are in agreement with molecular modelling experiments. Omwille van de steeds ouder wordende bevolking zal de ziekte van Alzheimer een steeds belangrijkere plaats in onze maatschappij gaan opeisen. Aangezien de exacte oorzaak van deze ziekte nog steeds niet gekend is, zijn er nog geen goede geneesmiddelen voorhanden om deze ziekte te bestrijden. De enige middelen waar alzheimerpatienten nu al iets aan lijken te hebben zijn inhibitoren van het enzym acetylcholinesterase. Galanthamine en huperzine A zijn twee van deze inhibitoren. Dit proefschrift handelt over de synthese van spirocyclische pyridoazepines, analoga van galanthamine, en gebrugde tetrahydronaftyridines, analoga van huperzine A. De gesynthetiseerde verbindingen werden vervolgens getest als inhibitor van acetylcholinesterase. ER -